主题：【原创】胰岛素传奇 -- 爱莲

1. 成熟胰岛素分子是两条链（原本是一条，给蛋白酶切了），一共51个氨基酸残基而不是58个

2. 胰岛素并不是最早被结晶的蛋白质，它也不是最早被解出晶体结构的蛋白质。

对于蛋白质的自然结晶，其实早在1853年Lehman就报道了他观察到的血红素自然晶体——虽然在此之前应该也有不少古人原创性地对此现象作出了观察。

而作为现代意义上的蛋白质结晶研究的起点，最早被人工纯化并结晶的蛋白质应该是来自于Jack bean的脲酶（Urase），这是由Sumner经过多年努力之后，于1926年获得的。它同时也是最早被结晶的酶。由于晶体是高纯度的物质，所以脲酶可以制成纯粹的蛋白质晶体这一事实，被用来证明"酶是蛋白"这一重要观念，Sumner也因此于1946年获得诺贝尔化学奖。而此前生化界有人认为酶是小分子，蛋白质充其量只是吸附了这些小分子的载体而已。

在此之后和在用X－射线衍射技术研究生物大分子结构之前的一二十年间，人们又陆续结晶了一些蛋白质，这时制作蛋白质晶体通常只是出于研究蛋白质纯化技术的目的，很少有人试图利用晶体学技术对蛋白结构进行探索——当然这里说“很少”，同时也意味着“有”。

在单晶X－射线衍射技术被用于解析化合物空间结构之后（1928年曾用来证明苯环上6个键是均匀的——而非交错的单键和双键；而第一个完全用这种方法解出结构的是一种叫做Phthalocyanine的染料，1935年），就有人企图用这种方法解析蛋白结构。但是从蛋白结晶到结构解析，一直都困难重重：获得质量足够好的晶体是个大问题；而即便有了可衍射的单晶体，从衍射数据里还是只能得到衍射点的振幅信息，而缺乏衍射点的相位信息，而相位信息又是顶重要的，这被称为相位问题（phase problem）。对于小分子，这个问题在Patterson法（1934年）出现后差不多就算解决了，但是对于蛋白这样的大分子，patterson图变得复杂无比，没法直接应用。

问题的解决要等到50年代。最早解出空间结构的蛋白质，是蓝鲸的肌红蛋白（myoglobin）。这是一个16KD的蛋白，有153个氨基酸残基，相对于此前最复杂也不过几百道尔顿的有机分子，这是个历史性的大进步。这个结构的图片至今在很多生物化学教材里都仍然被用作在蛋白质空间结构部分的示例。这项工作是1958年Perutz和Kendrew完成的，他们因此而获得了1962年的诺贝尔化学奖。其中Perutz在1953年发展了Bragg早先提出的重原子取代法，发明了多重同型置换法（MIR－multiple isomorphous replacement），解决了蛋白质结构解析中的相位问题，这在技术上是一个意义深远的突破，理论上可以用于解析一切蛋白质的结构。在蛋白的结构解析工作里，该技术至今仍旧是可供选择的方法之一。在此之后，解析蛋白质的结构也成了人们制备蛋白质晶体的主要目的。

胰岛素的晶体结构是1969年解出的。完成这一工作的是Dorothy Hodgkin，她曾经于1964年获得过一次诺贝尔化学奖，那是奖励她在生物小分子(具体为青霉素（1949年）和维生素B12（1957年）)结构解析方面的贡献。也许由于胰岛素是最小的蛋白质之一（6kD），解出它的结构在技术上并不比之前的蛋白结构解析工作显得更有突破性（尽管其实每个早期的蛋白结构解析工作都是一项独一无二的挑战），当然更重要的是由于它不是第一个蛋白质空间结构，完成这一工作并没有使Hodgkin再次获得诺贝尔奖。然而据wiki上所说，Hodgkin认为这一工作是她生涯里最值得骄傲的成就。