主题：【原创】白话癌症-1：芥子毒气与癌症化疗 -- 水涓

（接上篇）

把芥子气对白细胞生长的抑制的现象用于癌症研究，源于耶鲁大学医学院的两个教授在第二次世界大战中的研究工作。这两个教授，‘好人’路易士-古德孟（Louis Goodman）和‘吉人’ 阿夫瑞德-吉尔孟(Alfred Gilman, Gilman应发格尔孟，这里用吉，是为了与好人相对应。)以编著《古德孟和吉尔孟: 治疗的药理学基础》（《Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics》）而闻名。该书初版于1941年（现有第11版），是一部药理学领域中最权威、最杰出的教科书，被誉为“药理学圣经”。

‘好人’和‘吉人’都是当时的牛人。‘好人’1932年拿了医学博士。在约翰霍普金斯医院(Johns Hopkins Hospital)做了几年住院医后，他于1937年在耶鲁大学当上了药理学助理教授。43年，他在佛蒙特大学 （University of Vermont）当了一年药理学系主任。也许是因为佛蒙特太冷的原故，44年，‘好人’ 南下到盐湖城，在犹它大学（University of Utah）开创了药理学系并任系主任。除了一堆学术头衔外，他还担任了八家药厂的顾问。有的药厂还给了他不受限制的经费（unrestricted grants），这在现在看来，真是不可思议。

路易士-古德孟(Louis Goodman)

‘吉人’在耶鲁大学拿了生物化学本科和博士学位。他心里原想再拿个医学博士学位，然后做临床研究。但当时的大萧条情行使他在经济上有所顾虑。1931年，他在生物化学系做了一年博士后研究。次年，他转到药理系继续博士后深造。不久，他便被聘为药理学助理教授。因为他在芥子气效果与防治的研究成果，‘吉人’被美国军方征招负责一个药理学部门，历任上尉、少校主任。‘吉人’随后的职业生涯一帆风顺：他在哥仑比亚大学（Columbia University）做了一阵子副教授，然后在爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）当了教授和药理系主任，副院长。同‘好人’一样,‘吉人’也同样拥有一堆学术头衔和药厂顾问头衔。职业之外，‘吉人’在音乐方面也颇有天赋。他几乎能玩任何一件乐器，吹萨克斯管、拉小提琴更是不在话下。这音乐教育就得从小抓起，要知道，‘吉人’可是在他爸的乐器店里长大的。他的音乐天份没能转给他的儿子。他儿子倒是继承了他的学术天赋，并做到了青出于蓝而胜于蓝。他儿子也做了药理学教授。并且他儿子因为G-蛋白与信号传递研究成果，获得了1994年的诺贝尔医学和生理学奖。他儿子大概从他的名字中得到不少好运气，他从他爸的名字叫：阿夫瑞德古德孟吉尔孟(Alfred Goodman Gilman)。他的中间名字，‘古德孟’，是从‘好人’（路易士古德孟）的姓而来。人们戏称他是唯一一个以教科书命名的人。

阿夫瑞德-吉尔孟(Alfred Gilman)

药理学教科书在当时十分缺乏。哈佛和耶鲁的学生们通常都比哪个学校的课程好。谈到药理学课程，他们那时都反过来比谁的更差。很多大学甚至都不开药理学课程。看到这个境况，作为药理学助理教授的‘好人’和‘吉人’打算合写一本药理学教科书。他们打算以耶鲁大学的学生为阅读对象，加入新的药理代谢与治疗知识，并紧密联系当前的医学进展。他们联系了麦克米兰出版公司（Macmillan Publishing Company）作为出版商。出版商的编辑们指望着这本书也就四十五万字，500页左右。等拿到‘好人’和‘吉人’的书稿一看，他们吓了一跳。这部手写书稿有一百万字，约1200页，大大地超过了他们的预期。经过激烈的争论, ‘好人’和‘吉人’拒绝任何删节。最终，麦克米兰同意原封不动地出版此书。书的定价是12.50美元，比起当时的大部分医学书的8美元售价来说，这书算是很贵了。当时(1941年)的12.50美元按通货膨胀算来，值今天的145美元。此书2005年第11版有1984页，定价155美元，涨的也不算多。鉴于书的价格，麦克米兰小心的印刷了3，000本作为第一次发行。麦克米兰并许诺说，假如四年内能把这3，000本卖掉，就给两个作者一箱苏格兰威士忌。结果这3，000本书六个星期内就卖光了。两作者也因此赢得了一箱好酒。2008年的价格：一瓶40年代的18年-苏格兰威士忌能卖到五千美元。这酒的生意可是比出版生意划算。酒不用再版、不用更新，它是越老越值钱。

现在回头看来，这本书的第一版其实很浅显。这本书总共只有三章。有关癌症的药理和治疗，此书只简短地提到了怎样减轻患者的疼痛。也难怪，当时对晚期癌症的确是束手无策，因为手术或爱克斯光放射疗法都无济于事。

在此之前，唯一对晚期癌症有疗效的是荷尔蒙疗法（hormonal therapy）。在上个世纪三十年代末期，芝加哥大学（University of Chicago）的泌尿外科医生查尔斯哈金斯(Charles Huggins)根据他多年行医的观察，总结出前列腺癌(prostate cancer)的生长依赖于雄性激素。这样的话，前列腺癌就有可能被雌性激素（estrogen）所控制。哈金斯医生在一个临床试验中，为一个濒临绝境的晚期癌症病人做了睾丸切除手术。切除了睾丸，也就除掉了雄性激素的来源。这个手术也就是我们平常所说的去势或阉割。为了救命，这也是没办法的办法。哈金斯医生又给这个病人注射了雌性激素作进一步的治疗。结果，病人的癌症得到了控制，并活了十五年多。哈金斯医生在一九四一年发表了他的研究成果。他的研究第一次证明了化学物质能控制癌症并且是晚期癌症。基于他在癌症治疗方面的开创性工作，哈金斯医生在一九六六年获得了诺贝尔医学与生理学奖。

哈金斯医生的研究发现无疑是成功的。美中不足的是，这种荷尔蒙疗法没有普遍意义。比如，荷尔蒙疗法就没法用到肺癌、肝癌或白血病上。人们继续各种实验与研究来寻找着更好的化学疗法。这其中就包括‘好人’和‘吉人’对芥子气的研究。

1942年，由于两人在药理学上的名气，‘好人’和‘吉人’拿到了美国国防部科学研究与开发办公室（Office of Scientific Research and Development）的有关芥子气效果与防治的项目。根据第一次世界大战中死于芥子气的士兵的解剖报告，以及二战中美军研究芥子气的观察和实验，他们的发现芥子气有杀死淋巴组织的效果。下一步，他们给移植有淋巴瘤的实验老鼠注射氮芥（nitrogen mustard，一种芥子气的衍生物）。他们观察到实验老鼠的淋巴瘤有显著的萎缩。他们那个开心啦，可就别提了。他们随后劝说一个胸外科的同事用他们的想法来开展一个临床试验。临床试验的第一个病人患有晚期非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）。当时通用的疗法，手术或放射疗法，对该患者都没有疗效。他们给这个濒临死亡的病人静脉注射了氮芥。病人的反应印证了他们在老鼠上做的试验。四十八小时内，病人的肿瘤变软并萎缩。到第四天，病人颈部的瘤块减小到几乎难以触摸到。几天后，位于病人胳肢窝的瘤块全然消失。这在当时的癌症治疗中可是破天荒的进展。他们再接再厉，又给另外五个类似的患者进行了同样的临床试验。结果证明氮芥的疗效是可重复的。遗憾的是，好景不长。一段时间后，病人的肿瘤开始缓慢地生长。第二次氮芥注射疗法只部分地缓解了病情。第三次注射几乎没有疗效。

这次的临床试验虽然没有取得圆满的结果，但它清楚地表明，化学疗法能抑制肿瘤的生长。这无疑给晚期肿瘤患者在外科手术和放射疗法之外提供了又一个希望。1943年，‘吉人’离开耶鲁大学去了美国军方任职。耶鲁大学的临床试验小组也在同年六月解散。由于军方毒气项目保密的要求，‘好人’和‘吉人’的研究成果直到1946年才得以发表。但氮芥的化学疗法及临床试验没有因这些原因而停止。1942年底的巴里空袭灾难给医疗界带来了六百多名病人。这次的病人数量比所有临床试验的病人总和还要多。这些病人的病理及解剖报告给癌症研究提供了较好的实验模型。这也是巴里空袭灾难的唯一正面效果。

到1948年，约有150名晚期癌症病患者在其它医学机构接收过氮芥化疗。这些患者分别患有非何杰金氏淋巴瘤、淋巴肉瘤（lymphosarcoma）、或某种白血病。氮芥化疗随后成为一种模式用来发现其它抗癌药物。众多的化疗制剂由此得以开发。化学疗法也从此成为常用的标准疗法。直到今日，氮芥化疗也还用于皮肤淋巴肉瘤的治疗。氮芥的商品名是Mustargen，原由默克公司（Merck & Co., Inc.）生产。2006年，默克公司把Mustargen卖给了奥伟森制药公司（Ovation Pharmaceuticals）。奥伟森制药公司借口此药市场小、利润薄，把药价上涨了七、八倍，引得患者和医保公司怨声载道。此乃它话，这里就不提了。

注1:淋巴瘤/癌是源于淋巴细胞的一种癌症。淋巴细胞（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）是脊椎动物免疫系统中的一类白细胞。淋区细胞又可细分为自然杀伤细胞、Ｔ细胞、和Ｂ细胞。

• 【原创】白话癌症-1：芥子毒气与癌症化疗