主题：【原创】药的故事：胰岛素 -- 兰凯

胰岛素的发现被认为是人类二十世纪的最重大发现之一。

胰岛素是人体调控血糖浓度的最重要的一种激素。在人体十二指肠旁边，有一条长形的器官，叫做胰腺。在胰腺中散布着许许多多的细胞群，叫做胰岛。胰岛素是由胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素。胰岛素可以促进肝脏细胞和肌肉细胞将葡萄糖转化为糖原，胰岛素水平的降低将会导致肝脏细胞将糖原转化为葡萄糖，并释放葡萄糖到血液中，从而导致糖尿病。胰岛素的这一作用是其被用于在临床上治疗糖尿病患者的高血糖水平的原因。

这是一个现代药物研发中再也看不到的速度。1921年胰岛素第一次从动物体内被分离提取出来，12个月过后，它就被商业化了。而几十年之后，通过基因工程生产的胰岛素却用了4年时间才成功上市。

1921年，多伦多大学的新讲师班廷（Frederick G. Banting）和助手，博士生贝斯特(Charles H. Best)在麦克劳德(John J. R. MacLeod)教授提供的实验室里头分离出了这种多肽的激素并且随后在狗身上开始测试。1922年，在朋友克里普(James B. Collip)以及制药公司的合作下，他们开始以较大的规模从动物来源提取胰岛素。

胰岛素四人组

在胰岛素被发现之前，人们只能通过节食来控制糖尿病，但这只能让患者延长几年的寿命。最初的胰岛素注射实验取得了非常好的效果，于是糖尿病患者终于拥有了一种可以有正常质量生活的疗法。世界卫生组织估计全世界有1.8亿人患有糖尿病。虽然不能根治，胰岛素从1924年开始成为糖尿病的标准疗法。

然而当面临更大量的胰岛素的需求的时候，多伦多大学的科学家们却无法进行更大规模的生产。在加拿大的康诺特公司（Connaught Laboratories， 现在是Sanofi-Aventis赛诺菲安万特公司的一部分)协助下，美国的礼来制药公司(Eli Lilly)提出了进行大规模提取胰岛素的合作，这一提案经过一番周折于1922年5月被通过。礼来公司从当年夏天开始就生产供临床试验的胰岛素了。

为了扩大胰岛素的生产，多伦多大学后来免费向许多公司提供了生产许可。其中就有丹麦的诺贝尔奖得主克罗格(August Krogh), 他的妻子也患有糖尿病。克罗格和丹麦医生哈格顿(Hans C. Hagedorn)成立了Nordic Insulin Laboratory并于1923年3月开始生产胰岛素，这是诺和诺德公司(Novo Nordisk)的前身。诺和诺德公司现在是胰岛素的主要生产商之一。

这几个科学家的声望迅速升高。1923年，班廷和麦克劳德二人获得了诺贝尔生理学与医学奖。他们二人又把奖金分别和贝斯特与克里普分享。这是加拿大科学家第一次获得诺贝尔奖。但是随后因为关于对这一发现的贡献的争议，班廷和麦克劳德的关系紧张起来。

有关胰岛素的产生，代谢，以及其机理等过程随后被详细研究。它是第一种被确定分子量以及解析出结构的蛋白质。1955年英国化学家桑格首次阐明了胰岛素分子的氨基酸序列（即一级结构），并因此获得了1958年的诺贝尔化学奖。1965年，我国科学家邹承鲁、杜雨苍、汪猷、邢其毅、钮经义、龚岳亭等人经过6年多坚持不懈的努力, 成功的人工合成结晶牛胰岛素，这是人类有史以来第一次人工合成有生命的蛋白质。

胰岛素由两条肽链构成，A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，两条肽链由两个二硫键连接。胰岛素的合成可以分别合成两条肽链然后连接，也可以先合成一个单链的前体胰岛素原然后再切去35个氨基酸。从生产的角度，第二条路线更被看好，因为它只用一步发酵和分离的过程。

胰岛素的结构

科学家发现不同物种的胰岛素的结构各异：人胰岛素和牛胰岛素差3个氨基酸，和猪胰岛素差1个氨基酸。但是它们在结构和活性上的共同点使得动物的胰岛素也可以有效地使用于人身上。

60年来，猪和牛是胰岛素的主要来源。动物胰岛素的总体效果很好，挽救了数百万糖尿病患者的生命。但动物胰岛素与人类激素并不完全匹配，有时会引起一些副作用，如皮疹及导致注射部位组织缺失的过敏反应。世界糖尿病人口的不断上升，胰岛素用药的长期性和可能的过敏性反应，使人们对动物胰岛素的前途抱有担心。虽然人工胰岛素的合成早已经成功，但是人工合成仍然被认为不具有商业可行性。20世纪70年代末，丹麦的诺和诺德公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场，但很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代。随着七十年代产生的基因工程技术的发展，才有了生产人胰岛素的可能。

1978年，新兴生物技术公司基因泰克（Genentech）和希望之城国家医疗中心 (City of Hope National Medical Center)首次采用重组DNA（rDNA）技术生产出可以大量制造的合成胰岛素。希望之城的科学家首先分离出单链的前体胰岛素原的基因，然后插入大肠杆菌的DNA。用细菌或酵母作为微型“工厂”，合成了人胰岛素 -- 称为重组DNA 胰岛素，这种胰岛素不会引发动物胰岛素所产生的问题。这是历史上人类的基因第二次被植入细菌。基因泰克的科学家1977年曾把人类的生长抑素（Somatostatin）的基因植入细菌的DNA。

基于在胰岛素生产上的丰富经验以及继续领导这一市场的强烈愿望，礼来公司很快就购买了重组DNA胰岛素的专利并开始进一步的研发。1980年，礼来公司重组DNA生产的胰岛素优泌林（Humulin）开始临床试验，1982年优泌林成为第一个被美国食品药品管理局批准的基因工程药物。

虽然优泌林的开发只用了4年时间，但是对于研发商和管理局来说都是划时代的一步。它对于基因工程药物的研发，商业化已及相应的法规的建立等有着非常重要的意义。重组DNA胰岛素的上市标志着生物工程药物时代的开始。

伴随着人们寿命的延长和生活水平进一步的提高，糖尿病的发病率有逐渐上升的趋势，它将成为21世纪人类健康的一个主要危害。至今胰岛素仍为治疗1型糖尿病的首选药物，具有不可替代的作用。当2型糖尿病患者经饮食，口服药物不能维持适宜的血糖水平时，胰岛素亦作为最后的治疗选择。但是胰岛素终究不能预防或根治糖尿病，人类最后战胜糖尿病的路途还很漫长。

• ※ 西河文萃 第25期 2009年8月11日 ※中