主题：【原创】大师的背后（上） -- Silvia

２００６年美国FDA批准了第一个子宫颈癌疫苗Gardasil的上市。之前默沙东进行的三期临床试验中，该疫苗表现优异，对预防子宫颈癌１００％有效。作为第一种以预防癌症为目标而研制的疫苗，Gardasil是人类征服癌症道路上的重要里程碑，被时代杂志评为当年十大新闻。应该说明的是，由于乙肝病毒也能导致肝癌，因此乙肝疫苗才是第一种预防癌症的疫苗。但由于子宫颈癌单一的致癌病因，人乳头瘤病毒疫苗对癌症的预防效果更好，意义更大。

Gardasil的优异表现彻底平息了对子宫颈癌病因的争论，无可争辩地证实了祖豪森的假说。为了减少子宫颈癌在医疗保健上的巨大开销，一些国家开始立法将该类疫苗纳入公共卫生系统，免费地为国民接种。北欧制药巨头阿斯利康意识到该领域的巨大商机，也开始注资涉足。有意思的是，阿斯利康聘请的两位高层技术顾问分别是诺贝尔奖５人顾问委员会和５０人投票委员会的成员。据此，英国报纸星期日泰晤士报遐想连篇地指责阿斯利康与诺贝尔奖委员会勾结，谋求商业利益最大化。

扯远了，还是回过头来聊聊疫苗本身。

尽管祖豪森的发现在８０年代发表后，并未马上完全接受，但有不少目光敏锐的科学家立刻开始跟进了。既然子宫颈癌是由乳头瘤病毒引起的，那么如何找到相应的疫苗来根治它，就是十分自然的研究目标。

要实现这一美好的目标，却是非常的不容易。不同种属的乳头瘤病毒具有严格的种属限制性，不会出现物种间交叉感染，而且具有严格的组织限制性，只能在相应种属的上皮组织内建立感染并完成病毒的生活周期，因此无法在人体外培养获得病毒。传统的在人体外培养病毒灭活或减活制取疫苗的方法也就完全施展不了拳脚。

一个变通的方法就是，通过基因工程来合成病毒的蛋白，然后再拼装成病毒的外壳。这也是当时同期研发的基因重组乙肝疫苗的思路。

人乳头瘤病毒的结构并不太复杂，其致病的DNA位于中心，被L1和L2蛋白构成的球形外壳所包覆。由L1蛋白组成的五聚体是外壳的主要结构单元，而L2蛋白则处于部分五聚体的中心。

乳头瘤病毒的球形外壳

当时为了验证自己的发现，祖豪森慷慨地把自己实验室克隆到的病毒基因免费分发给世界上其他感兴趣的实验室。结果大家都以此为起点研制疫苗。不幸的是，有时候免费的午餐是有毒的。所有的尝试都没有成功，原因就在于这种病毒基因有缺陷，由此合成的外壳蛋白无法组装成病毒的外壳。

疫苗研究的第一个，也是最重要的突破来自于澳大利亚的昆士兰大学弗雷泽 (Ian Frazer) 的实验室。

弗雷泽并不是土生的澳大利亚人。他1953年出生于苏格兰的格拉斯哥，１９７７年爱丁堡大学医学院毕业。在读大学期间，弗雷泽有机会作为交换学生来到澳大利亚，在墨尔本的霍尔医学研究所短期实习。由于这次实习的美好经历，弗雷泽在英国完成住院医师培训后，于１９８１年移民澳大利亚。先是在原来实习的研究所工作，获得博士学位后，在昆士兰大学建立起了自己的免疫学实验室，开始研究乳头瘤病毒。

1989年弗雷泽学术休假回到英国，在剑桥大学当了半年的访问学者。由于课题组经费不足，弗雷泽并没有学到太多想学的分子生物学技术。倒是结识了未来最重要的合作伙伴，在隔壁实验室里起早贪黑的周健。

周健１９５７年出生于杭州，是文革后温州医学院的第一届本科毕业生。１９８５－198７年间在河南医科大学攻读博士学位时就开始了乳头瘤病毒的分子生物学研究。１９８８年周健来到剑桥大学跟随Crawford教授做博士后。

因为对乳头瘤病毒特别的兴趣，两人一见如故，常常在喝咖啡时，热烈地谈论实验的新想法，共同憧憬着癌症疫苗的美好未来。弗雷泽１９９０年回到澳大利亚后，马上邀请周健来昆士兰大学共图疫苗大计。

周健和弗雷泽在西雅图

周健和弗雷泽重新从癌症患者的切片中，提取克隆了病毒的基因，但合成的蛋白仍然无法正确组装出病毒的外壳。他们决定试一试改变蛋白合成的启动子。这次抓住了关键，跳过第一个启动子，从第二启动子开始合成的L1蛋白与L2混合在一起后，就能奇妙地自己拼装出一种类似病毒的颗粒。这种颗粒由于没有芯部的，不具备病毒的传染性，因此理论上比传统的疫苗具有更好的安全性。

昆士兰大学马上为自己的重大发现申请了专利。这项专利后来授权给了CSL公司，成为研发Gardasil的起点。因此，２００６年Gardasil的上市也让弗雷泽收获了众多的荣誉和奖励。令人扼腕的是，周健在１９９９年回国讲学途中，于杭州病逝，没能看到自己的成果造福世人。尽管弗雷泽一再声称在疫苗的研究中，两人是平等的合作伙伴，但由于英年早逝，这些荣耀都与周健无缘了。

在２００６年的第一期柳叶刀杂志上，刊登了对弗雷泽的人物特写，猜测弗雷泽是诺贝尔奖的有力竞争者。将发现病因和研制疫苗合并在一起受奖，确实是一种美好的想法，历史上也不乏先例。但在２００８年颁奖时，却只有祖豪森一人（与ＨＩＶ的发现者）登上了领奖台。很大的原因在于，周健和弗雷泽没能最终完成临门一脚。