五千年(敝帚自珍)

主题:从输入奎宁到输出青蒿素,谈中国人拿什么引领世界 -- 龙眼

共:💬59 🌺351 🌵5
全看分页树展 · 主题 跟帖
家园 上海有机所发现环状结构保护的过氧基团,是诺贝尔奖级别成果

青蒿素结构测定于1974年开始,主要在科学院的上海有机所和北京生物物理所进行。有机所的周维善1974年接受了中医研究院的协作要求,具体的结构测定工作由吴照华带着中医研究院来的倪慕云、刘静明和樊菊芬进行。青蒿素结构测定中的一个主要难点是如何在15个碳骨架中安排5个氧原子。研究组曾经考虑过这可能是一个过氧化合物,但过氧化合物不稳定的传统概念又否定了这一想法。后来在1975年4月的成都会议上,北京药物所的于德泉报告了鹰爪素是一个过氧化合物。上海药物所参加会议的李英回来后告诉了有机所的吴毓林。在此消息启发下,吴毓林第二天一上班,就在吴照华的实验室用青蒿素做了一个碘化钠的定性试验,证实了过氧基团的存在。在此基础上,吴照华又用三苯膦的方法作了过氧基团的定量分析,进一步确证了青蒿素是过氧化合物。随后根据光谱数据得出了青蒿素的片段结构,如内酯、3个甲基、4个次甲基等,并根据南斯拉夫Stefanovic从同一植物中提取的青蒿素B的结构,提出了一个初步的青蒿素结构模型。与此同时,生物物理所的梁丽收集了青蒿素的单晶X光衍射数据,并参考有机所的模型,在1975年的12月确定了青蒿素的相对构型。而青蒿素的绝对构型也于1979年由生物物理所用反常X光衍射分析最终确定。

青蒿素是含过氧基团的倍半萜内酯,其分子结构为一过氧桥被一个环状结构所保护,分子式为C15H22O5。这种结构以前从未在天然化合物中发现过,也与已有的抗疟药物完全不同,完全没有含氮杂环。青蒿素神奇的抗疟作用的关键就在于过氧桥。疟原虫破坏人体的红细胞,体内含大量的铁。青蒿素能被疟原虫体内的铁所催化,其结构中的过氧键裂解,产生自由基。自由基与疟原虫蛋白发生络合,形成共价键,使疟原虫蛋白失去功能,从而导致疟原虫死亡。这是一个全新的抗疟机理,因此能有效地杀灭已经对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫。

含过氧桥的化合物在以往的药物研究中从未引起过人们的注意,因为这种结构非常不稳定,暴露在空气中就会分解,更别提进入人体发挥药效了。但青蒿素结构的神奇之处在于,它的过氧桥是被一环状结构保护着,使其足够稳定地进入人体,发挥作用后又能很快地分解掉,从而减少疟原虫产生抗药性的可能性。我们不得不由衷地惊叹大自然的精妙绝伦。这也是中草药和动植物药学的独到之处。人脑的凭空想象是远不能与自然的神奇相媲美的,要不怎么说,真实的社会生活远比最好的小说还要精彩。青蒿素的研究开启了一扇神奇的大门,极大地开阔了药物研究的视野。这类化合物除了对疟疾、血吸虫等寄生虫病有效外,还有免疫抑制的作用,有望用于红斑狼疮、类风湿等病症的治疗,并且近年来在抗肿瘤方面也有了比较乐观的结果。

成也萧何,败也萧何。青蒿素的环状结构保护了过氧桥的稳定,但也造成青蒿素难溶于水和油,不易制成适当的剂型,使用不方便,生物利用率低。因此,在弄清楚青蒿素的分子立体结构以后,5.23协作组提出了新的科研课题,对青蒿素结构进行化学修饰,研制功效更好的第二代青蒿素类药物。

上海药物所在1976年就开始了改造青蒿素的工作。经过各种药理试验,李英合成了脂类、醚类、碳酸脂类三种青蒿素衍生物。它们的抗疟活性均比青蒿素高。经临床研究证实,其中的蒿甲醚不仅保持了青蒿素原有的高效、速效、低毒的特点,而且能使复发率有所降低(约8%),在治疗抗氯奎恶性疟和凶险型疟疾方面具有确切的疗效。更重要的是它油溶性很大,可以制成针剂,对抢救危重疟疾病人非常有利,蒿甲醚于1981年通过鉴定,1995年载入国际药典,现已被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药,并且为日后研制的更加高效的抗疟新药——复方蒿甲醚,提供了坚实的基础。

周维善先生是应当和屠先生分享诺贝尔奖的,可惜老先生于2012年8月去世了。

将来如能在此基础上合成带“环状结构过氧基团”的免疫抑制、红斑狼疮、类风湿、抗肿瘤等方面的药物,不排除再得到炸药奖。

1998年,伊格纳罗因发现一氧化氮作为信号分子,使血管扩张而帮助控制血液流向人体的各个部位,获得诺贝尔医学奖。他这个成果被辉瑞看到了其中的机会,开发抗高血压的药物,走完漫长了开发流程,有一个化合物终于熬到了临床试验,结果药效很差,尽管还比较安全,但在高血压病人身上几乎看不到什么降压效果。

正在辉瑞绝望的时候,眼看数十亿美金的投入即将毁于一旦。然而柳暗花明又一村,好消息来了。一组身患糖尿病的40、50岁的男性病人很喜欢吃这个化合物,还主动问试验医生索要,尽管他们的高血压病没有什么改善。细致的调查员发现了其中的原因。这群病人常年阳痿,吃了这个化合物可以让他们“重振雄风”。

这就是伟哥的故事。

通宝推:陈王奋起,
全看分页树展 · 主题 跟帖


有趣有益,互惠互利;开阔视野,博采众长。
虚拟的网络,真实的人。天南地北客,相逢皆朋友

Copyright © cchere 西西河