主题：233-Alison Woollard：生物学的七场基因革命 -- 万年看客

那么接下来往何处去？接下来的第五场革命是正向遗传学的问世，这也是我非常看重的一场革命，通过基因，我们不仅理解了遗传机制，还理解了很多其他生物学问题。赫尔曼.穆勒（Hermann Muller）在1927年研究果蝇的时候发现，用X光或者特定的化学物质来处理有机体可以导致大量可遗传变异，显著影响有机体的形态或者说表型。这当然是因为变异改变了DNA序列，阻碍了对应变异DNA编码的特定蛋白质发挥作用。生物学家开始运用基因来研究变异，试图理解基因如何影响了其他在当时依然神秘的生物学现象。这其中最重要的现象就是生长：一个有机体怎样从卵子长成成体？成体又要怎么确定自身的正确尺寸？细胞如何确定自己以正确的数量出现在正确的时间、正确的位置并且发挥了正确的功能？这看上去是个非常复杂的问题，但是这个问题可以借助模型有机体来理解，例如果蝇。其他登场较晚的生物还有在二十世纪七十年代得到使用的秀丽隐杆线虫。只要看看实验生物的变异体呈现出了怎样的表型，就可以看出这种做法多么有用。例如画面上是一个变异果蝇的的头部，在该长触角的地方长出了一条腿——我认为弄错这种事还挺不容易的。这个实验表明，导致这种缺陷的单独一个变异基因扮演着非常重要的角色，负责让腿长在正确的位置，避免触须长在错误的位置。通过观察各种错误，我们就可以确定正确的过程通常是怎么样子。

1980年，克里斯汀.纽斯林-沃尔哈德（Christiane Nüsslein-Volhard）与艾瑞克.威斯乔斯（Eric Wieschaus）共同发表了一篇论文，两人最终获得了诺贝尔奖。他们收集了大量有趣的果蝇变异，揭示了果蝇有机体不同的生长方面在分子层面上如何运作。接下来西德尼.布伦纳在1973年将我最喜欢的秀丽隐杆线虫推上了前台。画面上半部分是正常的虫子，下半部分则是两种变异体，一种变得更短更粗，另一种变得更细更长。这些虫子表明了动物的尺寸如何得到调节，不同的动物怎样确定自己的特定尺寸。利用变异使得确定尺寸的过程出错，我们就能理解这个过程在正常情况下怎么运作。

这种研究方法自从二十世纪二十年代就开始得到运用，到了二十世纪七八十年代更是焕发了新的活力，因为这时生物学家们理解了基因的本质，可以利用摩根发现的连锁现象与染色体理论来标注基因变异。其次，这时我们掌握了确定DNA序列的技术。第三，这时我们可以制造转基因动物。这三条意味着我们可以确定指出出错基因的位置，在体外将DNA分离出来，折腾一番之后再引入苍蝇、线虫、酵母菌甚至老鼠体内。这种能力引爆了一大片生物学领域。现在我们在分子层面上相当详细地理解了细胞分裂如何被控制，胚胎细胞如何确定自己的正确身份，细胞怎样迁徙到正确的位置，性别在分子层面如何被确定，为什么有些细胞会遭受程序性死亡……我可以花好几个小时来举例子。更进一步，转基因技术让我们可以将一个物种的基因引入另一个物种。保罗.纳斯（Paul Nurse）在二十世纪八十年代率先推行了这项技术，揭示了人类体内有一个基因可以对应酵母菌所具有的cdc2基因，这个人类基因可以用来救活那些原本因为cdc2基因缺陷而无法正常生长的酵母菌。换句话说，人类及与酵母菌基因非常类似，它们的功能保持不变，这一点非常重要，因为这意味着就像我们之前怀疑的那样，研究简单有机体可以增加我们对于人类生理与疾病的理解。模式生物由此具备了重大的生物学意义。

利用基因方式，我们还可以理解寿命长短如何得到预先确定。画面上可以看到正常线虫的寿命分布，经历了daf2基因变异之后，线虫的寿命就远远超过了正常程度。我们甚至正在开始理解基因如何控制行为。画面左边是正常的线虫，右边是变异的线虫——更准确地说，右边也不是完全的变异体，因为这里所谓的变异是天然发生的而不是被化学手段诱发的。左边这些线虫来自澳大利亚，他们喜欢聚集成群；来自英国的线虫看起来似乎更加孤僻。这表明我们可以借助基因来理解行为，因为这两组线虫之间的唯一区别就是一个基因的变异。正向遗传学的最为革命之处在于并无偏见。研究人员观察一批变异个体，直到发现某个个体显现出特定的缺陷，由此揭露重要的生理机制，并且通过确定变异基因的序列在生物化学层面理解这一机制。这样的研究之所以没有偏见是因为我们事先并不会针对得到研究的生物化学过程做出任何假设。基因学家可以通过表型分析找到重要的基因，却不能挑剔他们想要研究什么基因什么蛋白质，因为基因会将他们引向任何地方。他们的研究完全以表型为导向。我们在过去四十年取得了极大的进步，基因帮助我们深入理解了生命的原理。这些非同寻常的努力就是我所说的第五场革命：利用变异来理解一切源自基因编程的生物学现象——基本上就是一切生物学现象。

第六场也是倒数第二场革命是基因组测序。弗雷德里克.桑格（Frederick Sanger）于1977年开始了这项工作。桑格早在二十世纪五十年代就发现了为蛋白质进行氨基酸测序的方法，然后他又研究了DNA测序。于是他拿到了两个诺贝尔奖。针对小段DNA测序的技术问世之后，下一步就是提升规模，针对整个基因组进行测序。1995年，流感嗜血杆菌成为了最早得到基因组测序的非共生生物，接下来是1996年的酵母菌。1998年，秀丽隐杆线虫成为了第一种得到测序的多细胞生物，果蝇测序在2000年完成。人类基因组测序在2000年完成草图，2003年大功告成。这是了不起的成就，几百名世界各地的研究人员花了十三年时间与二十七亿美元才完成这项壮举。如果你想以每分钟二百个字母的速度输出整套人类基因编码，需要不停歇地打字二十九年。但是我们每个人体内的四十万亿个细胞当中的每一个细胞都包含这一套编码，我们的酶机器只用几分钟就能复制一套。

约翰.萨尔斯顿爵士（Sir John Sulston）是人类基因组测序项目英国部分的领头人，并且一直在孜孜不倦地确保这些数据处在公有领域。用他的话来说：“我们在人类历史上走到了当下地步，有史以来我们手里第一次掌握了创造人类的全套指南。”从那以后的进展更加非凡。科技发展如此之快，以至于只用几个小时与不到一千美元的投入就可以完成人类基因组测序。上千种有机体都已经接受了测序。海啸一般的大量数据就连存储都成了问题，更不用说分析了。2013年有人估算，全世界的生物学家每天会产生十三Pb的数据——一Pb等于一百万G。用DVD的存储的话，全摞起来有2.2英里高。至于今天我们产生数据的速度比起那时候还要快得多。

所以这第六场革命为我们带来了很大的挑战。我们很容易就会因为基因组信息的可能用处而目眩神迷。针对你的癌细胞进行基因组测序或许可以让肿瘤学家订制专属于你的治疗方案从而增加成功率。我们猜测医疗人员早晚会使用基因组信息来预测一个人可能得什么病，并且试图最小化甚至消除风险，为人们提供个人化的预防药物。实际情况并非如此直接了当。因为人类疾病往往并非由容易追踪的单一基因变异导致——这种疾病的典型例子是囊性纤维变性——大多数疾病例如心脏病、癌症或者精神疾病都源自许多不同基因与彼此以及环境之间的复杂互动。公众往往错误地认为科学家发现了“导致某某疾病”的基因，更不用说导致某某特征的基因了，例如酗酒、健忘、智商或者美貌。人类生理与基因之间很少存在如此决定性的关系。基因最好被视为概率因素，大量基因都会影响可能性，但是最终结果在很大程度上是基因、生理与环境影响共同作用的结果。因此我并不认为我们非得对于基因医学抱有过于敌托邦的惨淡观点。伦理争论确实存在，例如单基因失调。此外迟发性疾病也是个问题：我们想不想提前知道自己老年可能患什么病？如果你想知道，你的家人该怎么办？你的诊断结果会不会影响他们？如果他们不想知道又该怎么办？诊断结果带来的心理冲击应当怎么应对？会不会造成基因歧视？

谢天谢地的是，根本不可能仅仅依靠简单的基因测试就确定某人的智商或者创造力，或者此人患上心脏病、糖尿病、精神分裂症的可能性。这其中的因素过于复杂了。我敢肯定，将会有雨后春笋一般众多的互联网公司提供此类测试服务，他们或许应该遭到禁止。并不是因为它们会给你提供糟糕的信息，而是因为它们几乎一定会给你提供误导性的信息。另一方面，概率性观点会告诉你怎样避免个人风险，具体做法或许涉及少吃脂肪，少喝酒，多锻炼——我从哪里听过这些说法？我不认为基因学不会构成任何社会伦理挑战，可能出现的问题包括基因信息的所有权、隐私权以及访问权，这些都需要辩论。辩论必须发生在充分知情的利益相关方之间，而不是遭到另有打算的游说集团左右。

以上就是第六场革命，既基因组革命。这场革命的结果还不清楚，但是可以肯定，基因组测序信息让所有生命变得更加紧密了。画面上是现代版本的达尔文生命之树。我们已经掌握了上千种基因组信息，通过比较我们可以以前所未有的清晰程度研究不同物种之间的进化关系。DNA不仅仅是制造有机体的手册，也是生物进化的历史书，纪录了让我们成为我们、让一切生物成为如今模样的一切偶然基因变异。我们全都通过万万亿份不断复制的基因在四十亿年间联系在一起。想一想吧，假如达尔文与孟德尔知道了这一切，他们会多么兴奋？

我要介绍的最后一场革命，也就是第七场革命，让我们走向了未来。但是这场革命与第六场革命不同，眼下才刚刚开始。我说的就是借助CRISPR-Cas9进行基因组编辑。基因学家发现了几种技术，可以靶向改变核苷酸顺序，从而编辑或者改变有机体的基因。但是CRISPR的革命之处在于效率极其高而且用途广泛。这项技术利用了细菌的天然免疫系统当中的分子剪刀，可以去掉一段DNA，例如由病毒传播的DNA。这些分子剪刀可以极其精确地切掉一段DNA，然后通过合成制造的向导RNA进行改造。通过将向导RNA与对应的基因组序列杂交，我们可以确定剪切的位置。细胞修复剪切破损时候会出现错误，从而将被剪切的基因永远排斥出去。又或者可以趁机向这段基因组序列引入额外的修改。因此这项技术具有重写基因编码的潜力，通过修改受影响细胞的基因，就像擦掉笔误那样，我们或许可以解决基因疾病。此外我们还有可能针对一系列疾病研发激进的全新疗法。尽管单一基因失调疾病很少见，但是将各种罕见病加起来依然会影响很多人，所以整体来说它们并不少见。英国基因同盟组织估计5.5%的英国人会在二十五岁之前患上六千多种孟德尔病——既单一基因变异导致的疾病——当中的一种，总数就是350万人，基因编辑对这些病人及其家人的影响将会非常大。人类胚胎也可以被修改，导致疾病的变异可以被抹掉。这样的治疗不仅影响个人，还会影响此人的子子孙孙。

这样做真的没事吗？研究机构、研究资助人与科学家号召人们针对修改人类基因的伦理问题展开全新辩论，赶在科学进度大幅超越公众意见之前。科学家的主流意见认为这项手段过于新颖，目前不可能知道其中危险何在。他们担心公众反对会妨碍更新更安全疗法的研发。因此我们是否应当勇敢面对这一挑战？用修昔底德的名言来说，这项挑战可谓“荣耀与危险共存”。这样做是不是在扮演上帝？修改人类种系是不是决不能越过的界限？这是不是通向所谓“设计婴儿”的第一步？无论我们如何回答这些问题，有一件事非常清楚：公开讨论是关，就像基因组诊断技术一样。公共辩论必须在高层次展开，各方都要理解科学，从而避免话术替代事实。公众对于科学的信任取决于公开、透明、有效的监管，必须采取这样的做法。科学无法回答“怎样正确应对技术的潜在用途”这个问题，必须由全社会来给出答案。对于我来说CRISPR的神奇之处在于进化再一次向我们展现了前进的道路。进化创造了这么多神奇的酶，而我们则有幸足够聪明来使用它们。

转了一圈之后我们又回到了起点，从达尔文缺乏遗传理论的窘境到孟德尔，从摩根到一代代DNA研究人员，从基因组测序到基因组编辑，这是一场走马观花之旅，我遗漏了无数重要的革命，例如芭芭拉.麦克林托克（Barbara McClintock）对于跳跃基因或者说转座基因的研究，表明基因组并非静态，而是高度动态的存在；我略过了很多技术革命，例如为基因组编辑铺平道路的PCR与克隆技术；我没时间介绍最新的理念，例如表观遗传以及RNA革命——实际上基因领域充满了令人兴奋的革命，一个小时根本说不完。如果我要用一句话总结我所说的一切，那就是要注意生物学内部非凡的对立统一，一方面是复杂得惊人的多样性，一方面是稳定得惊人的根本机制。我想大家都会同意，生物学革命正在逐渐加速，我们生活在令人兴奋的时代。你要问J.B.S.霍尔丹生物学有没有未来，他会这么说：“在预测科学研究的未来时应当注意一条一般性定律：预期之外的情况总会发生。所以我们可以确定，未来肯定会使得任何详细预言看上去很蠢。尽管研究人员总会比一般人看得更远，但是像我这样一个对于植物学完全无知的人要是以为自己居然可以挂一漏万地概括整个生物学领域，那实在是自以为是至极。”我希望大家也能够原谅我的挂一漏万。最后请容许我再引用一句霍尔丹的名言：“我怀疑宇宙不仅比我们想象的更奇怪，甚至比我们能够想象的更奇怪。”谢谢大家。