主题：聊一聊青霉素的生产 -- 森林阳光
这文章越写越心虚。原来以为我见过猪跑，因而有资格写上几句。古人云：知易行难。老祖宗还真没有骗我。这一写就发现很多细节都不清楚，含糊过去过不了自己内心这一关，也有违写这东西的初衷。可要瞎写那就更麻烦。从网上找了些东西，发现大多都写得很简单，细节方面不多。专业论坛上倒是有很深入的讨论，可我要的是基本的知识。难啊，我当初怎么就没有好好学习呢。心虚的另一个原因是从网上找了些资料，当时光顾保存了，把出处之类的信息忘得一干二净。这可怎么办？特此声明：如有雷同，纯属于巧合，或是抄袭。
免责声明一说，内心的不安似乎少了几分，下面就开始聊一聊提炼。
先复制一下从网上找来的工艺流程：
青霉素提炼工艺流程图：
发酵液———————→预处理液——→板框过滤——→滤液——→储罐——→BA提取——→脱色——→过滤——→BA脱色液——→结晶——→离心分离——→含１％水
重液回收溶媒
的异丙醇洗涤——→甩滤——→无水异丙醇洗涤——→甩干——→摇摆机粉碎——→烘干——→工业钾盐成品
发酵液是一个混合液，其中有菌丝、未用完的培养基、生产菌的代谢产物，一些杂质，青霉素的含量仅为0.1～4.5％。而且，溶液中的青霉素很不稳定，温度的变化、pH的变化都能引起青霉素的分解。提炼工艺要围绕时间，温度，pH，和去除杂质这四个基本点来改进。
提炼的第一步是发酵液的预处理。预处理的目的是为了改善发酵液性质，以利于下一步固液分离。发酵液中含有铁、镁、钙等无机离子和蛋白质，这些对提炼影响很大：不利于离子交换，蛋白质很容易引起萃取时的乳化－使溶媒和水相分离困难。生产中常用的方法是：加黄血盐去铁离子；加磷酸盐去钙，镁；加絮凝剂去蛋白质。
固液分离这一工序中，把发酵液中的固相的物质如菌丝、未用完的培养基和含有有效成分的液相分离来。常用的设备是板框过滤机和真空转鼓过滤机。印象中板框的处理能力比转鼓小？我个人比较喜欢转鼓。过滤下来的固相物质主要是菌丝，未用完的培养基，黄乎乎的，软软的，好在没有异味，要不发酵车间就成了那个啥了。这东东好象是能养猪？没有在发酵车间待过，不知道听来的是不是正确。不过，八几年时我还帮过同学去啤酒厂拉过这些东西来喂猪。
过滤后得到的液相中含有我们想得到的青霉素。文章开头的工艺流程我看有点不完全准确。在提取过程中就用BA提取含胡过去了。其实这有三步。从溶液中提取有效物质常用的方法有萃取法，离子交换法和沉淀法。青霉素生产中用的是萃取法。具体的三步包括一次萃取，然后用离心机将重相和轻相分开；然后将轻相反萃取，再用离心机分离重相和轻相；把重相进行二次萃取，再用离心机分开重相和轻相。最后得到的轻相是经过处理的溶液，其中含有高浓度的青霉素。BA是指醋酸丁脂，采用它的原因是青霉素在醋酸丁脂中的溶解度很小。反萃取的作用我记得是去杂质。
二次BA液中含有色素和热原质。生产中用活性碳来去除色和热原质。有专门的一个脱色罐。具体操作简单来说就是把一定量的二次BA液和一定量的活性碳在脱色罐中混合，开搅拌一定时间后将青霉素溶液经过滤器排出。
脱色后的溶液转入结晶罐结晶。在青霉素溶液中加入成盐剂并控制温度，青霉素盐晶体就可析出。对晶体再用丁醇洗涤干燥后就能得到青霉素工业盐。工业盐一般为钾盐。一般用来获取中间体6－APA。6－APA可用来深加工：生产阿莫西林、氨苄西林等产品。青霉素钾盐常用于肌注，青霉素钠盐可用于肌注和静脉注射。这些注射盐和工业盐不一样，结晶和干燥这些工序都要在无菌室中完成。加入的成盐剂的不同，能得钠盐或钾盐。还有的文献说钠盐是钾盐通过钠型离子交换树脂而制成的。同样，也有文章说二次BA中加入成盐剂后和三～四倍的体积的丁醇一起真空蒸馏也能制得晶体。
提炼和发酵相比一样重要。不过原来的观念中，一说青霉素生产人们往往联想的就是发酵。早先在青霉素的研究中，似乎对提炼的研究关注也不多，大多都集中中发酵这个方面。近期随着认识的深入，提炼的重要性得到了承认。这方面的投入也多起来。提炼工艺的改进，对最后的成品质量的提高有很大的好处。举例来说，去热原方面的改进对成品的质量就很显著。还有就是结晶方法的改进。当年兄弟在实验帮过几天忙。听工艺员说外国生产的青霉素的晶体就很一致，在显微镜下一看都是一个样。而国产的就有点缤纷多样了。晶型不一致，在溶解这个环节就很不好操作，国产的就不好溶。这从一个侧面反映结晶的研究还要深入，我们还有很多工作要做。
这些基础的东东得恶补一下
当初看到兰凯文章是也想动手，后来想想还是等高人吧，我所见的不过是皮毛。
我这次没有找到种子方面的专业人士。只是从网上找的一些文章，结合记忆中的一些东西，所以种子方面我写得很是难受。老兄能否让你妻子来把把关，然后介绍一下相关的知识。我抛砖就是为了引玉。
从无菌室出来的成品一般是五公斤装的。使用的容器是铝瓶。见图
形状差不多就这样。当然，还要有胶圈，铝盖，和橡胶盖。封好的铝瓶要入库房。等质检处出合格的检验报告，这就能往外卖了。要是自己用，就不用在铝瓶上贴标签；如果向外销售，贴筌，装箱，密封后方能出库。
大家常见到注射用的青霉素是小瓶装。从大铝瓶到小瓶这一步是由分装车间完成的。分装车间这一块我是不熟悉。从来没有见到分装线是什么样，只是听去过的同事说过这方面的内容。从网上找来一张图，大家看看吧。我想生产线大致就这个样子。
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图上只是生产线一部分。前面的岗位应该有清洗，消毒，分装。图上我怎么觉得应该是灯检。灯检后要贴签，包装。清洗就是把要使用的瓶子，瓶盖，铝盖之类的洗干净。消毒则是负责这些东西的灭茵。分装，顾名思义，就是把原粉装入小瓶。灯检人员对分装好的药瓶进行检验，看是否有异物。这一岗位比较枯燥，还要求注意力高度集中。看过一篇介绍灯检的文章，上面总结的口决有什么嗑，什么翻之类的。两手一抓小瓶，往灯检台上一磕，看瓶内的青霉素粉是否有结块，有异物，颜色是否一致；翻腕从另一面检查一遍。灯检人员一天下来重复这几个动作，可以想象这个岗位的枯燥。她们每过一定时间还要从灯检台下来休息一下眼睛。虽然分装车间很干净，可是不知道为什么，有时候药瓶中有小虫子，有时候有异物。异物包括碎玻璃渣，金属屑之类。这都是设备或容器上来的，只有加强维护。小虫子为什么能进去就有点不可思议了。
喝水回来了接着写。我刚刚想起一个小故事。九几年，我记不住了。华药收到一封群众来信，信中反映从华药的青霉素注射药中发现一个小虫子。这下成了一个大事。质检，生产车间，销售都去人了。仔细一查，原来是这位自己放进去的。大概是从哪看来类似的故事，也想模仿一下，没想到演砸了。人世间能有这样的人，那么有几个执着的小虫钻到小瓶里也似乎可以接受。
分装这方面实在是了解得不多，只能说到这了。就这我都不敢保证是否完全符合生产车间的实际情况。还是老话，抛砖引玉。
青霉素生产中需要用到很多种溶媒，尤其以提炼为最。从经济性，环保来看，肯定不能直排使用过的溶媒。回收主要方式是蒸馏。利用不同溶媒的沸点不同来分离和提纯，这就不多说了。河里很多人都是这方面的专家，我就不献丑了。当年化工原理学得一般，考试成绩不提也罢。回收岗位给我印象最深的是气味。从回收出来的人的身上都有一种很特别的味道，和干燥岗位的人身上的味道有一比。尤其上大修期间，碰上换回收塔填料，操作工身上的味道就更大了。
其实，从药厂出来的人身上多少都有点味。当年我穿着工作服去商场买东西，就有人问我：你是不是药厂的？自己闻不出，别人可是一闻就知道了。
空压站为青霉素生产提供空气。没有空气，好氧的产黄青霉菌根本无法生长。空气质量不好，供气量不足也对产量有很大影响。空气质量是指洁净度，温度和湿度。洁净度可从两方面入手：取气口的位置和过滤。
写到这想起培训时听老师讲的一件事。建国初期，国家决定建立抗生素厂。苏联提出选址的原则其中就有关于气候方面的要求。具体是些什么记不得了，就记住了不能湿润多雨。
湿润多雨的天气对空气的影响就是湿度大。湿度过大，空气系统的耗能就大；此外，湿润的空气容易引起空气带菌。当时就想，这是不是南方没有什么生产抗生素工厂的原因？梅雨，台风，想想就够了。
老师关于空气系统的取气口如何选取讲了好些内容。5米高的取气口如何，10米高的又如何等等。我当时听得是昏昏欲睡。反正我是不会去设计空压站，什么公式之类一点兴趣都没有。现在拼命地回想，就记住取气口越高，空气中的尘埃就越少，不过取气口高了，系统的功耗又大。反正有一些经验和相关的公式，设计人员就据此来确定取气口的高度。
空气进入空压机前要经过过滤以去取较大的尘埃。这一步只是简单的过滤。输入到生产车间的空气还要经过两级过滤后才能达到生产要求。空压机出口的空气压缩后温度会升高，然后要降温。冷却器中冷却水的压力不能高于空气压力。如果有泄漏的话，冷却水也不会进入到空气系统中。为了防止空气中有油和水，还要有去水和除油的装置。
动力是电，蒸汽，冷却水的总称，由动力车间负责。变电所把高压转换成生产用电和生活用电。华药的蒸汽是从石家庄热电厂买来的。蒸汽的要求是压力要恒定，不能有很大的波动，还不能夹带大量的冷凝水。冷却水一般是指循环水和七度水。加化学药品的水，经晾水塔降温后由泵加压输送到生产车间的设备，换热后经管道回到动力车间，于是叫循环水。循环水到了夏天就不能满足生产要求了：夏天环境气温高，经晾水塔降温后的水温还是不低。温度降不下来，发酵罐发烧可是一件了不得的事。到了夏天，动力车间要运行制冷机组为生产提供温度更低的冷却水。顾名思义，七度水就是指温度为七摄氏度的冷却水。其实到了用水的高峰有时候水的温度会上到十几摄氏度。
最大型的设备是发酵罐。华药最大的罐有120立方米。立方米这是书面用语。工厂中常用语是吨。罐越大，经济性就越好。不过还要考虑相关的问题：空气输送能力，冷却能力，维护能力等等。我上网查到的资料说最大的罐有500吨。也不知这么大的东西怎么装，有没有大功率的搅拌电机。罐最初是碳钢罐，后来发现铁离子对青霉素生产不利，就改用搪瓷罐。搪瓷罐在使用中经常会掉瓷，维护起来不容易逐渐被不锈钢罐所代替。发酵罐要有搅拌，要有通气口，要有冷却水接口，要有测量仪器的接口。上图说话。
上面的图中，发酵罐是用夹套冷却。这种设计一般用于中小型罐。
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上面的图中，左边的罐也是用夹套冷却。右边的发酵罐是用盘管来冷却。盘管在罐内，还可以起到挡板的作用。盘管的换热效果也比夹套好，大型罐一般采用这种方式。
其它的大型设备有制冷机组，空调机组，各种泵，没有什么特殊的，不说也罢。
抗生素生产消耗的培养基数目是很大的。培养基主要成分由玉米制成。这也是抗生素厂建在北方的原因之一：离玉米产地近，运输压力不大。华药有专门的淀粉厂来加工玉米。注射药的小瓶由专门的玻璃厂生产。质检处，负责最后产品的质量检验。没有质检的质检报告，分装好的产品不可能出库。质检处还有一个部门叫动物场，饲养小白鼠，兔子来作试验。刚出生的小白鼠很可爱，经常被爱好小动物的女职工带到宿舍养着玩。所以在华药女单宿舍中的老鼠都是灰的：黑鼠和白鼠杂交的后代。
为了可持续地发展，研究所是必不可少的。销售很重要，采购也是必不可缺。林林总总，组成了一个整体。
最后简单说一说我国青霉素生产的历史。最先是在上海开始的。大规模生产是从58年成立的华北制药厂开始。华药建厂是我国建国初期156引进项目之一。人员中有一部分是上海调入的。经过几十年的发展，到了九十年代，形成青霉素的四大家。华北制药，河北制药，哈尔滨制药和鲁抗医药。而最新的资料显示现在国内生产能力超过万吨的是华星和石家庄制药。华星是河南新乡的一个乡镇企业，建于1985。石家庄制药是原来的河北制药和石家庄一药合并后的制药集团。
由于发达国家土地价格昂贵、环保要求 高和工资成本高及动力能源消耗大等因素，发达国家纷纷停止生物发酵原料药生产，向我国来购买原料药。这也是为什么在2000年后青霉素原料药价格突然上涨的原因。现在，中国成了全球青霉素最大的生产国，可我怎么也高兴不起来。在这背后，付出的代价是巨大的。不知道过上几十年，我们会不会后悔。
写完了。可算写完了。这文章写得心虚得不行。很多方面的知识只了解些皮毛，一写才发现无从下笔。写到第一个题目菌种就觉得写不下去了。这下深刻体会到硬着头皮的滋味了。除了专业知识，还发现自己的文笔也不行，距离河里的大拿们太远了。没有办法，人和人的差距就是太大了。唯一值得欣慰的是，我硬着头皮，磕磕吧吧写完了。欧也。
世上无难事，只怕有心人。
我的一个高中同学买下了一个新酶素厂，工艺流程差不多，可生产出来的东西卖不出去，心寒哪！
1.菌种好像良种马，培育起来那是相当的繁琐，要不断筛选，
2.菌种生长需要严格的环境支持，所谓差之毫厘失之千里。这也证明了1.
3.其实我说的菌种是啤酒用的酵母，姑且听听
很好奇青霉素生产三废如何处理？传统的曝气法应该是行不通的。
废气就不知道，没有印象。直接排吧？和化工厂相比，药厂没有多少废气，最多有点盐酸、氨水之类的。废渣也不多，发酵后的菌丝之类的没有什么毒，就是占地方。培养基都是淀粉，玉米油之类东西，发酵后其中的营养被消耗而已。听说过有人用于养猪。
废液是一个问题。尤其是提炼所用的化学溶媒很多。回收可以处理一部分废液。药厂有环保处，能处理一部分。我想有一部分还是直排的。华药的排污口曾被石家庄环保局堵过。
污染是有的。这也是为什么洋鬼子自己不生产专门到中国买青霉素的原因之一。
前几天上网搜青霉素相关文章，看到一条消息提到华星制药因为环保问题，停产了青霉素而改产别的品种。虽然有其它因素如成本，不过这也从一个侧面反应青霉素生产存在一定的污染。
拿我们单位的情况来说吧，本身就是两路供电。不知道这两路同时跳掉的概率有多高，反正我还没遇到过（当然跳了一路我也不会知道
）
除此之外，还有自备电源，比如柴油发电机
这是“祖宗”啊，这么多人伺候着，要还看不住，人品得多好啊