主题：329-Dan Martin：从珠穆朗玛峰到重症监护室 -- 万年看客

https://www.youtube.com/watch?v=3iDsSJAVB0g&t=2086s

非常感谢如此亲切的介绍以及今晚的讲座邀请。我还想感谢你们所有人放弃了周五晚上的一部分时间来到这里听这场讲座。对我来说，能与这么多生理学家和生理学爱好者共度今晚是真正的荣誉与特权。我一生都痴迷于生理学，特别是人类生理学。生物学是我在学校时最喜欢的科目，生理学几乎是我在医学院唯一真正关注的课程。我获得了应用生理学的博士学位，现在我有幸每天都能在工作中看到人类生理学的实际应用，因为我每天都要照顾重症监护病房的患者。

所以今晚我想带你们进行一次旅行，我想带你们从海平面来到地球最高点珠穆朗玛峰，然后再回到海平面，回到我的工作地点，也就是伦敦的重症监护病房。在这次旅行中，我想与你们分享我们的一些研究，我们对于人类生理学与重症患者的一些疑问，以及我们沿途发现的一些成果。我希望能在这次旅行中向你们展示如何利用我们周围的环境来更多地了解人类生理学，也希望我们的发现能够帮助世界各地重症监护病房当中的病危患者。

我想从这个监护仪画面开始我的旅程。这正是我们每天在重症监护病房看到的景象。重症监护与精细控制的医学实验有许多相似之处。我们不断监测患者的各项指标，调整他们的治疗方案，滴定测量药物剂量，优化他们的生理机能，从而最大化他们的生存机会。对于那些不太熟悉重症监护的人来说，我们照顾的是医院里最病重的患者，其中大多数人都患有我们所说的器官衰竭，即一个或多个器官衰竭——心脏衰竭，肺衰竭，肝脏衰竭，肾脏衰竭，有时所有这些器官同时衰竭。重症监护病房的患者并非患有同一种定义明确的疾病，各种各样的诊断将他们送到了这里。但是他们确实有一项共同点，那就是缺氧，特别是在细胞层面的氧气缺乏，而氧气正是生命产生能量所必需的物质。

正如我刚才提到的，我们在重症监护室里面临的真正问题在于我们治疗的疾病没有共性。疾病的异质性和治疗手段的高度多样性使得我们很难构建有意义的临床试验来测试针对重症患者的药物与疗法的效果。我想今天的听众应该都很清楚，要想构建一个稳健的实验，必须改编某个复杂系统当中的某个单独因素，然后测量结果，以此考察改变这个单一因素所产生的差异。但是在重症监护病房几乎不可能做到这一点，原因很简单：患者的病情千差万别。我每次做病房巡视时，通常总会看到每个患者都患有完全不同的疾病，但是最终都会导致器官衰竭。他们都在努力让身体汲取更多的氧气。这意味着如果你确实想要构建一个试验，那么信噪比将会非常低，你将不得不进行规模极大的试验才有可能证明你正在研究的疗法或者药物会成功，即使你非常有把握。最近一篇关于脓毒症治疗的评审很好地强调了这一点。脓毒症既全身细菌感染。评审作者审视了多种针对重症患者脓毒症的现代疗法并且强调了几项最近的药物治疗试验，这些试验企图使用药物来降低脓毒症患者的死亡率并提高生存率。评审坐着查看了11项试验，正如画面上的饼图所示。其中8种药物都没有效果，一种药物令人不安地反而对患者造成了伤害，只有两种药物起到了作用，但是随后试验却表明这两种药物最终还是没有起到作用。实际上在过去三十年，为了研究脓毒症的治疗方法，人们在重症护理室里进行了超过一百项药物试验，除了抗生素以外，没有任何一种疗法显示出任何确切效果。

为了进一步向大家展示重症监护室面临的严重问题，画面上的表格是每年从全英国每个重症监护病房收集的重症监护患者住院死亡率数据。如果你在英国因为肺炎——胸部感染——被送进重症监护病房，三分之一的患者会在离开医院前死亡；如果你有严重的肾脏损伤，40%的患者会在离开医院前死亡；40%的肝脏衰竭患者以及略低于三分之一的脓毒症患者活不到出院。这是我们之前提到的状况。这就是在医院中死于重症疾病的患者的巨大数量，这些死亡率在过去二十年里并没有真正得到改善，因为我们未能为我们照顾的患者找到有效的治疗方法。

现在我想将视野从重症监护病房稍微扩展一点，思考一下人类在地球上的生活。我们这个物种在进化期间经历的条件为我们定义了一组非常狭窄的生存要求限制。我们人类主要生活在海平面海拔的热带地区陆地上，符合这些条件的区域仅仅占据了不到15%的地球表面。我们只能真正舒适地生活在这颗星球表面的一小部分。此外在我们的日常生活中还会遇到许多其他生理压力源，大多数时候我们甚至都注意不到，比如地球的重力与磁场，还有不可避免的24小时昼夜循环在我们体内引起的昼夜节律。如果我们偏离这些舒适区，我们的身体就会经历生理压力，这些压力会引起生理变化。如果这些生理压力持续存在，人体将会适应这些变化，我们将这种适应称作水土适应/acclimatize。我们可以水土适应的环境包括高温、低温、太空微重力以及今天演讲的主题——高海拔地区的低气压环境。

接下来我要花一点时间集中讨论高海拔和高海拔生理学，好让我们都了解当一个人上升到高海拔时会遭遇什么。几个世纪以来，高山一直在吸引探险家，而一切高山当中最吸引人的就是珠穆朗玛峰，其顶峰足有8848米，是地球上的最高点。可能仅仅出于巧合，地球最高点似乎也是人类适应高海拔低氧的极限，我稍后会展示一些数据来证明这一点。当我们上升到高海拔时，主要面临的压力是气压的降低，而且这种下降是指数性的。画面左侧的图表表明，气压一开始随着海拔升高而下降的幅度还很温和，但是海拔越高，下降幅度就越突然——珠穆朗玛峰恰好位于气压指数曲线即将下降的拐点。之所以发生这种情况是因为空气有质量并且可压缩。人们有时觉得难以理解的是，氧气的浓度在大气各处都保持不变，即便在海平面以上一百公里，氧气含量也始终是21%，这是因为组成空气的各种气体会随机混合。但是一旦将这两个现象结合起来——气压下降和氧气浓度稳定——就会得到所谓的氧气分压降低。你可以在脑海中将氧气分压转化为氧气分子数量。随着你攀登越来越高的山峰，空气中可呼吸的氧气分子越来越少。为了更具体地量化这一点，当你攀登珠穆朗玛峰时，珠峰大本营的气压大约是海平面的一半，这意味着氧分压大约是一半，所以你在大本营每呼吸一口空气，摄入的氧气量只有海平面的一半。当你到达珠峰山顶时，氧气分压大约只有海平面的三分之一。

这种情况会导致惊人的生理后果，也就是我们所说的低氧血症，简单地说就是血液中缺乏氧气。我今年早些时候在阿塔卡马沙漠的阿尔玛望远镜阵列拍摄了这张照片，因为它非常巧妙地展示了一些相当有趣的生理学现象。这个射电望远镜阵列位于大约海拔5000米，你可以看到照片左侧是两个脉搏血氧仪，分别戴在两个人的手腕上。两个人都以相同的速率上升到达到相同的海拔，上面的血氧仪显示佩戴者的血氧含量为66%，下面的血氧仪显示佩戴者的血氧含量为86%。这两人当中有一个人曾经登顶过珠峰，而且并不是你以为的那个。由此可见，面对相同的低氧刺激，人体的反应范围十分广泛。从科学角度我们真正感兴趣的就是这种个体间的差异。我们在高海拔地区看到了这种差异，也在重症监护病房看到了同样的差异。

我们回顾一下我们所知道的对于低氧的经典水土适应。这意味着人体的三个不同系统发生了三个主要过程。你们当中的一些人可能去过高海拔地区，当你上升到高海拔时，呼吸频率和深度会增加，从而获取更多的氧气进入体内；你的心率会增加，从而增加心输出量，即血液在体内的流动量；如果你在高海拔待得足够久，红细胞的数量也会增加，意味着血红蛋白浓度会增加，使得血液可以携带更多的氧气。我们多年来一直知道这些，这不是什么令人兴奋的新信息。这三大现象在一定程度上解释了我们如何长时间忍受高海拔。但是它们远非全部。因为氧气水平最高或血红蛋白水平最高的人未必一定在高海拔地区表现最好，所以现象背后一定还有更多的原理。

为了帮助大家理解氧气输送，我们不妨使用经典的货运列车比喻，试着思考整个氧气输送过程的可能答案。好比一列货运列车在轨道上行驶，装载站代表肺部，货物是氧气，血红蛋白由轨道上的车皮代表，心脏的功率或者说心输出量是火车头，铁轨代表血管。可以看到，当氧气缺乏时，我们可以更快地将氧气装载上车皮，挂上更多的车皮，或者换一个更强大的火车头。这三种做法都可以在一定程度上克服问题。你可以在我们收集的数据当中看到这一点，这些数据我们稍后会更详细地回顾。这张柱状图显示了若干珠峰登顶者的情况，我们从他们身上采集了动脉血，测量了血液中的氧气和血红蛋白含量。图表最左侧是登顶者在海平面的指标，最右侧是他们在8400米的指标。这里我想着重突出是氧气输送的概念，具体数值稍后再回顾。可以看到登山者血液中氧气分压逐渐下降，与此同时作为水土适应的一部分，血红蛋白含量逐渐上升。至于动脉血氧含量——或者说氧在体内流动的对流——则有些令人难以理解：无论在高海拔还是在海平面，人体内流动的氧气量其实差别不大，只不过在高海拔地区人体很难截取这些氧气。

你可能会觉得我有点咬文嚼字，但是多年来生理学家和临床医生一直在谈论氧气输送，而我对于输送这个词很不以为然。我不知道你们怎么想，但是当我网购的时候直到交货到手才会满意。我们在这里谈论的氧气输送实际上根本不是氧气输送，而是氧气调度。我刚刚解释的是左心室的氧气调度，但是天知道调度完成之后会发生什么。我建议大家好好思考一下这个术语，因为我接下来要解释的很多内容都涉及到输送与调度之间的差异。调度氧气并不意味着氧气就一定能交付到需要它发挥作用的地方——你的器官和细胞。

再次回到货运列车的类比。我们先暂时离开高海拔都去，回到重症监护病房。你看到货运列车的类比之后可能会说：“我现在知道关于重症监护的关键了，看起来一点都不难。如果病人的心脏、肺或大脑缺少氧气，那么只要加强货运列车的各种要素，一切都会好起来的。”我们多年来一直这样想并且进行了很多研究，最后却发现全都不起作用。就货物而言，给病人直接吸氧不起作用，反而非常有害；就车皮而言，给病人输血不起作用，反而非常有害；就车头而言，给病人使用肌力药来增加心输出量在某些情况下有效，但是在其他情况下非常有害。这一来我们就失去了大部分干预氧气输送的空间。所以我们需要在重症监护病房更深入地思考我们如何改善患者的氧气使用。

我再多谈几句氧气。有时当我和人们交谈时——尤其当对方也是医生的时候——我告诉他们氧气实际上可能对人体有害，他们总会感到十分惊讶，因为我们目前正在呼吸氧气，这种物质似乎没有对我们造成任何伤害。在过去的几年里，我们经常教导医学生，当患者非常不适时，如果你想不到其他手段，就给他们大量输氧。但是如果你仔细回顾约瑟夫.普里斯特利的研究——约瑟夫.普里斯特利是十八世纪末发现氧气的关键人物之一——就会发现他对于氧气的看法并没有这么单纯。普里斯特利是一个老派学者，他把氧气称为“去燃素空气”，这个说法有点拗口，从未真正流行起来。但是他的话依然非常重要。做完实验之后他指出，“蜡烛在去燃素空气当中的燃烧速度要比普通空气快得多，所以可以认为生命在纯净的此类气体当中也会消耗得太快，动物的力量会过早地耗尽。”所以他发现了氧气，他确定了这种气体对于生命必不可少，但是他又认为氧气这东西有些不对劲，如果你吸入太多的氧气反而会对你非常有害。

大约一百年后，两位科学家做了一些非常相似的实验，并且设法证明了氧气确实非常有害。其中一位是保罗.伯特/ Paul Bert，他研究了氧气的神经毒性。另一位是詹姆斯.洛雷恩.史密斯/James Lorrain Smith，他在贝尔法斯特女王学院的实验室里使用浓度越来越高的氧气对小鼠进行了一系列的实验。我给大家介绍一下他的一部分实验。他把两只小鼠放置在略高于70%的氧气中总共四天，到四天结束时，一只小鼠死了。然后他重复了一次实验，使用了80%的氧气，又过了四天，又有一只小鼠死了。所以他得出结论，如果你给小鼠呼吸70%到80%的氧气，至少会导致50%的死亡率。他还解剖了这些小鼠，并且看到氧气在小鼠肺部引起了强烈的炎症反应。我们在给患者和健康志愿者提供非常高浓度的氧气时也看到了同样的炎症反应。

在我继续讨论高海拔实验之前，我想先向大家介绍另一个主题。我相信你们中的许多人都认出了画面上这些小家伙，它们是线粒体，如今已经成为了我们的研究焦点。对于那些以前没有见过它们的人来说，它们非常迷人。这些微小的细胞器几乎存在于你体内的每一个细胞中——实际上它们几乎存在于地球上每一个细胞当中。它们的任务是转换能量。它们使用氧气从你吃的食物中提取能量，并将其转化为你细胞的基本能量单元ATP或者说三磷酸腺苷，它们做到这一点的过程叫做氧化磷酸化。我这里多啰嗦两句，介绍一下线粒体的历史，因为这确实非常有趣。地球大约有45亿年的历史，生命在地球上开始得相当早，大约起始在40亿年前。那时大气当中几乎没有氧气，生命一直以非常简单的单细胞形态存在。然后生命学会了通过光合作用利用来自太阳的能量与空气中的二氧化碳和太阳光来为自己充能，由此产生了氧气这种有毒的废料。只有到了这时候氧气才开始充斥大气，大约在五亿年后，地球上的氧气水平开始迅速上升。一些非常原始的细菌已经学会了如何使用氧气来产生能量，但是当氧气水平开始上升、上升、再上升时反而开始伤害这些细菌。然后在自然界发生了一件极少发生的大事——我认为这件事总共只发生过一次——如今我们将其称之为内共生：一个较大的细菌吞噬了一个使用氧气的较小细菌，但是大细菌非但没有分解小细菌，小细菌反而还留在了大细菌内部。而且当大细菌分裂复制时，小细菌也跟着分裂复制，从而永远成为了大细菌体内的一部分。这就是线粒体的由来。换句话说，你的细胞内部的线粒体的远古祖先大约在25亿年前是自由生活的古菌。如果内共生事件没有发生，地球上就不会出现任何多细胞生命。

我们需要特别注意氧化磷酸化的过程，因为它对于接下来的故事很重要。不用担心化学反应的具体细节，真正重要的是这些线粒体能量产生过程的中间产物，被称为氧自由基或活性氧族，基本上就是一个带有额外电子的氧分子，这使它具备高度反应性，只会四处破坏。假如氧自由基在体内的水平非常低，那么身体还可以忍受，它们在身体中也有用处，我们可以借助天然的抗氧化剂对抗它们。但是如果这些活性氧簇的水平过高，它们有能力摧毁细胞内几乎所有的结构——脂质、蛋白质、DNA以及产生它们的可怜线粒体。你为细胞提供的氧气越多，它们产生的活性氧簇就越多。

我们现在继续我们的高海拔之旅。你可能还在想为什么我想使用高海拔登山作为危重病的模型？这两者究竟有什么联系？实际上当你开始更深入地研究登山者与危重病人这两组个体时，就会看到他们之间有许多相似之处。我将这种相似之处称为氧气悖论：他们体内缺乏氧气，但你给他们提供更多输送氧气的手段却没有用。在这两种情况下，当事人都会经历剧烈的体重减轻与肌肉消耗，睡眠紊乱，认知能力减退，还有深刻的新陈代谢变化。所以我们认为高海拔登山是一个相当好的危重病模型。当然我很清楚还存在其他模型，不过我们唯一可以肯定的是这些模型都有这样那样的问题。动物模型在诠释例如危重病这样非常复杂的病理生理学时反复失败。它们很擅长体现单一定义的疾病，但是危重病过于复杂，以至于从我们当前的研究来看，动物模型始终未能推动重症护理取得任何重大进展。培养皿里的细胞非常适合用来观察单一生理机制，从而帮助推动整个医学领域向前发展，但是用来理解复杂的人人体对于非常复杂的疾病过程的反应却不是很有用。此外我相信你们都知道，历史上很多文献对于培养细胞时的氧气环境浓度的纪录往往十分混乱，惯用的术语是低氧、正常氧与高氧，而不是百分比。所以我认为虽然我们的高海拔模型并不完美，但是在其他模型当中依然占有一席之地，因为所有这些模型都有优缺点。

从2003年开始，我们在高海拔地区进行了许多研究。一开始我们仅仅前往了喜马拉雅山的巴伦策峰，后来随着时间推移，我们逐渐开展了规模越来越大的探险，其中两次规模最大的探险分别发生在2007年和2013年。由于时间关系，我今天打算集中讨论这两场探险，我将展示的大部分数据都来自它们。2007年，我们尝试构建有史以来规模最大的高海拔医学实验。正如我之前所说，我们想要关注上升到高海拔时的个体间差异。过去有很多研究将一小群人带到高海拔，但从未有过如此大规模的研究。我们总共带着222名来自社会公众的志愿者来到海拔5300米的珠峰冲顶大本营，其中有14位登山者，他们曾经到达的最高高度为8400米。此外还有60名研究人员在2007年整个春季运作现场实验室。2007年5月，我们成功地将一支由25名登山者组成的团队送上了珠峰，这是一支夏尔巴人和科学家组成的联合团队。

在这次科考探险以及随后的所有探险当中，我们一直坚持一点：我们希望所有受试人员按照同样的模式从低海拔地区来到高海拔地区——这类实验中并非总能确保这一点——因为我们想确保每个人都暴露在相同的环境压力下。在动身前往尼泊尔之前，全体受试者首先在伦敦的实验室接受测试，然后在他们前往每个营地的路上继续接受进一步测试。登山的徒步旅行大约要持续十一天。山上还设立了三个额外的实验室，分别位于二号营地，四号营地，以及一个非常小的中继站，登山者只会在这里休息大约一个小时，业内称之为“阳台”。在攀登和下降过程中，我们一直在彼此身上做实验。

在探险之前的那一年，我们花了非常长的时间进行准备，我们携带了大量设备，我们想确保这些设备不仅能运作，而且能在我们将要前往的严酷环境里有效运作。画面上可以看到我们在前往珠峰之前一年里做的一些测试，在右上角你可以看到我们在2006年夏天租了一辆冷冻车，停在我们实验室外面，我们穿着羽绒服进进出出，测试设备并确保各种仪器在非常寒冷的环境不会出故障。在左下角你可以看到我们的一位同事，他是一位热气球驾驶员，也是第一个乘坐热气球飞越珠穆朗玛峰的人。他的本职工作是萨福克的农民，他在自家农场建造了画面上这座相当原始的高压氧舱，让我们在里面测试设备。在这一年里我们不仅在实验室与人造高山环境里测试了仪器，而且还前往世界上第六高的乔戈里峰进行了两次探险，不仅测试设备，还测试我们自己的登山能力，确保我们能够在2007年顺利攀登珠峰。

最终在2007年，我们带了26吨的设备来到珠峰，所有这些设备都必须运到8400米处的各个实验室，这对于我们的后勤团队来说是一项艰巨任务。一开始我们用得是老式的俄罗斯直升机，现在这些直升机已经全都遭到淘汰，被人力和牦牛所取代。在填写拨款申请时总是很难解释你在接下来的三个月里需要多少牦牛与牧民，我想审查员肯定会忍俊不禁。画面上就是珠峰冲顶大本营在攀登季节的样子，最多时可能有多达一千人居住，比你想象的要繁忙得多。这片营地位于昆布冰川的冰碛上，你可以看到背景中的白色冰川。所以我们搭建的所有帐篷下面都是正在缓缓移动的冰层。顶部图片当中可以看到我们搭建的三个大型绿色军用帐篷，我们在里面布置了实验室。从实验室内景照片可以看到，我们的实验标准相当高。我们试图在高海拔地区复制海平面的实验条件，创造一个任何人都可以进来使用大量设备的生理学实验室，保障供暖与24小时供电。

在那次探险期间我们同时进行了40多组实验，在这里我根本没有时间一一介绍，其中包括认知能力测试，运动能力测试，眼底出血检测，等等。我们把志愿者安置在测试心肺运动的室内自行车上，让他们在8000米的高度上锻炼到筋疲力尽。还有一些相当危险的实验我们最终决定我们不应该做。例如画面右下角，我们的领队麦克正在担忧地看着我，因为我们原本打算在珠峰大本营放干他的血液，想要看看如果突然将某人的血红蛋白水平从20降到15会发生什么。然后我们意识到这样做可能会导致非常糟糕的结果，所以我们最终没有这样做。不过我们在这次旅行当中确实采集了大量血液样本，带回了15000个血浆样本，所有这些样本都存储在液氮里。超过100加仑的液氮被运到了每一个营地用来保存样本。

现在我和大家分享一些我们的研究结果。接下来我要介绍的这个实验构成了我的博士论文的一个章节，这个实验的目的并不是特别科学，但是确实引起了大家的注意。我们想尝试量化人类对低氧的耐受极限，实验方法是在登顶珠峰的路上让一小群登山者互相采集动脉血样，并且通过分析血样来测量血液中的氧气含量。我们原本的计划要求在珠峰山顶采血。显然，要想完成实验我们还需要克服一些障碍，首先我们必须具备攀登珠峰的能力，其次是找到一套能在高海拔地区工作的血液测试系统，从而在登山途中能够准确测量我们想要的数据。画面上是一个不太常见的珠峰视角，前景的帐篷是我们居住的帐篷，中间较大的一个是我们的实验室帐篷，里面有一台运作良好的锻炼自行车，用来在8000米高度进行最大摄氧量测试，帐篷背后就是著名的三角脸巨石。这个营地位于海拔8000米、俗称死亡区的区域——我认为这个俗称不需要太多解释。绕过三角脸就是冲顶的最后一段路，珠峰峰顶就在不远处。

画面上这张合影是我们团队成员的一部分，这四个人当中有三个人接受了抽血。我们团队的学科构成很多样，照片最左边是Vijay，他当时是我们的医科学生，然后是血管外科医生Chris Emery教授，我本人是麻醉师，右边是全科医生Sandeep Dylan。我们右边三个都是抽血受试者。在照片背景里可以看到三角脸上空的云层像往常一样在下午滚滚扑来。你们可能不知道，攀登珠峰的惯例是趁着夜色就开始冲顶，为得是留出充裕的日照时间从容下山，因为下山要比上山危险得多。这张照片拍摄于冲顶前一天晚上九点的南坳，可以看到我们裹着厚实的羽绒服，身上挂满登山器械与绳索。至于抽血，我们发现人体上唯一能让我们在这种海拔高度重复可靠地抽血的部位就是股动脉。所以我们不得不设计了一套相当繁琐的步骤，从而在珠穆朗玛峰上脱下裤子，向彼此暴露自己的裆部，唯此才能让股动脉与针头相遇。

攀登珠峰确实是无与伦比的体验。这张照片拍摄于早上四点半，可以看到太阳正在升起，背景云海里若隐若现的是喜马拉雅山脉的其他山峰。太阳带来的光明与温暖，对于登山十分有利。但是日出这一幕也会让人骤然心生戒惧，因为你会突然意识到自己距离其他所有人类多么遥远，眼下的处境多么孤独。从这个位置再往上就不会有人来救你了。接下来这张照片拍摄于著名的希拉里台阶，时间大约在早上五点半。这两块大石头是登顶珠峰之前的最后一道障碍。照片远景走得较快的那些人是专业登山者，他们正在等待我们这些医生赶上来，因为我们事先约定要一起登顶。我们在2007年5月23日上午6:30到达山顶。我们首先完成了拍照留念之类一般登顶者都会做的事情，然后花了大约45分钟试图弄清楚如何进行抽血。问题是那天风很大，风速大约在每小时20到25英里，再高一点就连登山活动都要叫停，更不用说做实验了。我们认为这可能不是最适合脱裤子的环境，所以我们沿着来路退回到东南脊，找到一片小而遮蔽的平坦区域——业内称之为阳台——搭建了一个小型庇护所，两人一组钻进去，采集了四个血液样本。这些样本安全地保存夏尔巴人向导随身携带的保温瓶里，他准备将它们带回6400米的营地，接受血氧分析仪的检测——分析仪经过了针对高山环境的专门改造。

我知道你们中的一些人可能不太了解血氧饱和度的概念，所以我简要介绍一下。如果你把血氧氧饱和度探头安放在某人身上，最高的数字是100，最低的数字是0，那么95到100之间的读数都意味着此人身体正常；从医生的角度来看，如果血氧饱和度降到80到75，你就有大麻烦了，很可能会被送进重症监护病房。如果将血氧饱和度转换成血氧分压，那么医学层面的正常读数相当于大约五到六千帕斯卡。再来看看我们在珠峰互相采集的四个血样。简单总结一下，四个样本的平均氧气分压只有3.3千帕斯卡，血样饱和度平均只有54%。四位受试者当中数值最低的是二号，他的氧气分压只有2.5千帕斯卡，血氧饱和度只有34%——顺便说一句，二号就是我本人。我至今仍然不确定这么低的数值是否会对我的身体造成长期危害。但是我可以告诉大家，即使在这么低的血氧水平下，当时的我仍然具备正常行为能力，顺利地为我的采血伙伴采集了动脉血，而且还是一次成功。这表明，如果有足够的适应时间，人体可以忍受极低的氧气水平。

这些研究固然能成为很好的头条新闻。但是仅仅知道珠峰登顶者的血氧水平也许并不完全有用，因为登顶珠峰是相当罕见的事件，专业登山者更是万中无一。不过好在我们还将数百名志愿者带到了珠峰冲顶大本营并且针对这些普通人展开了研究，比方说我的父母也是志愿者并且像其他人一样参与了实验。这些留在大本营的受试者的血氧饱和度平均大约是80%，血氧分压大约是六千帕。这个数值与重症监护病房当中常见的低血氧水平不相上下。所以我将再次回到火车运输的比喻，并且稍微向前移动一点，到达我们所说的氧气级联过程的最后一步，我们称之为微循环。正如我所说，氧气输送解释了从心脏输送氧气的对流调度，但是我们不知道在这一步骤之后又会发生什么。如今我们对于所谓的微循环非常感兴趣，所谓微循环就是在小动脉、毛细血管和小静脉这个层面进行的血液循环，氧气正是从毛细血管扩散到细胞当中完成任务。我们一直在使用显微镜系统来观察人体内的微循环。我们倾向于观察舌下微循环，这倒不是因为我们对于舌头特别感兴趣，主要是拍摄舌底比较容易。通过显微相机生成的图像，我们可以看到单个红细胞穿过毛细血管。然后我们可以将这些图像加载到软件里，由此计算毛细血管的分布密度以及血液在毛细血管中流动的速度。我们在上升到高海拔时看到了非常有趣的变化。首先，毛细血管的密度增加了，这一点你大概不会感到意外；但让我们感到惊讶的是血液流动的速度却减慢了。我们曾预测，如果人体缺乏氧气，血液流动就会加快，以便向组织输送更多的氧气，但是实际上血液流动却显著减慢了，你所处海拔越高，血流减速就越显著，这有点让我们感到惊讶。

再次回到火车比喻，我们来到再下一个阶段也就是最后阶段，看看氧气如何被细胞使用，以及这种用法如何随着海拔高度上而变化。我们使用一种称为磁共振波谱的技术来做到这一点，它使用MRI扫描仪与特殊软件，让我们可以从分子层面查看人体。虽然我们的高山科考项目确实取得了惊人的物流成就，但是我们确实没办法将一台MRI扫描仪一直带到冲顶大本营。所以我们在受试者前往海拔高度地区之前立即扫描他们，并在他们返回英国的当天再扫描一次。我们特别感兴趣的是心脏细胞的扫描结果。我们使用了一种称为磷酸肌酸/ATP比率的测量方法，以此测量心肌细胞的能量水平。研究表明，在高海拔地区心脏中可用的能量显著减少，幸运的是，只要回到海平面，半年之后就会恢复。与此同时同时，心脏功能也会随着海拔提升而降低，特别是在舒张期，即心脏功能的放松阶段。

但是如果真要看看体细胞的详细情况，那么没有其他办法，只能从人体提取活细胞，换句话说就是要在珠峰山坡上彼此进行肌肉活检——如果大家感兴趣，我现在就可以脱了衣服让大家看看我接受活检留下的疤痕。我们用这些肌肉样本做了很多研究。其中一项研究叫做蛋白质组学，研究对象是肌肉当中的蛋白质类型以及数量。我不会耗费哪怕一分钟来讲解这其中的复杂生物化学上，总之真正重要的研究结果在于肌肉的整套能量生产过程都随着海拔升高而下调了——从糖酵解，到克雷布斯循环，再到氧化磷酸化，各个步骤无一例外。然后我们转向线粒体，也就是使用氧气的终端细胞器。这张电子显微照片已经被染色，突出了线粒体，它们是画面上的暗点。如果比较一下海平面的肌肉以及在高海拔地区待了大约两个月的肌肉，可以看到肌肉当中线粒体数量的显著减少，这与我们的预期恰好相反。我们还可以看看这些线粒体的功能，结果表明线粒体内部的环氧合酶2以及解偶联蛋白的水平有所下调，这意味着单个线粒体的工作效率增加了。此外转录激活因子PGC-1a的水平也有所下降，所以基本上骨骼肌的整套基因机制都下调了。我们还对一氧化氮分子非常感兴趣——不要与我们用作麻醉剂的分子混淆，那是一氧化二氮或者说笑气。一氧化氮是体内许多途径的调节因子，我们对它特别感兴趣，因为它能通过控制平滑肌来影响血液流动，还能影响线粒体和活性氧簇。测量血液中的一氧化氮量非常困难，但是我们可以通过硝酸盐、亚硝酸盐以及环磷酸鸟苷来检测它的存在。我们看到登山者体内所有这三种物质都随着他们来到高海拔地区而有所上升，换句话说一氧化氮在血液当中的含量也上升了。这意味着这种一氧化氮分子在水土适应过程中可能扮演了非常重要的角色，还可能控制了线粒体与微循环。

在讲座的末尾我还想再介绍一个主题。大家想必非常熟悉画面上这张标志性照片，这是在1953年5月拍摄的英国探险队完成人类首次登顶珠峰的纪念照。不过很多人没有意识到画面上的人并不是埃德蒙.希拉里爵士，而是他的夏尔巴人队友丹增.诺盖。有传言说丹增不会用相机拍照，所以实际上我们并没有希拉里登顶的照片。当这些照片传回英国公众面前时，对许多人来说这是他们第一次看到或听说夏尔巴人。任何去过喜马拉雅山的人都肯定见过夏尔巴人，并且对于他们在高海拔地区的表现感到敬畏。他们在高海拔地区移动与攀登，就像我们在海平面一样自如。他们是藏族的后代，已经在海达贝塔高原上生活了大约20000年。所以他们显然继承了一些使他们能够在高海拔表现良好的性状。但是从生理学的角度来看，我们仍然不清楚这些性状是什么。所以我们真的不太了解夏尔巴人的生理学。回到火车比喻，如果你试图弄清楚为什么夏尔巴人在高海拔比我们更健康，你可能会怀疑他们有更强的心肺系统以及更高的氧饱和度。事实并非如此，他们的氧饱和度总是和我们的一样。你可能觉得他们的血红蛋白水平肯定很高，所以能够携带更多的氧气。事实并非如此，他们的血红蛋白总是比我们在高海拔时更低。你可能会期望他们比我们更健壮，当然并非如此。这促使我们在2013年回到珠穆朗玛峰进行了另一次大规模可靠，总共有180名参与者，但是这次的真正重点是研究夏尔巴人。这180名参与者中有65名是夏尔巴人，他们和我们一起来到了珠峰大本营。

我们进行了许多与2007年探险类似的实验，以及一些额外的实验。我们与夏尔巴人一起按照相同的模式登山，直接比较我们和他们的异同之处。我们仍然对于微循环非常感兴趣，因此我们也用相机设备测量了夏尔巴人的微循环。画面上的箱线图当中，夏尔巴人是蓝色的箱子，我们其他人是空箱子。就像以前一样，我们的微循环血流减慢了，但是非常有趣的是，夏尔巴人的微循环血流在高海拔地区非但没有减慢，反而变得更快，更多的血液流经夏尔巴人的所有组织。他们的毛细血管密度不仅增加了，而且比我们的增加幅度更大。换句话说，他们体内有更多毛细血管血管使得更多的血液流经各个细胞。我们也很想看看夏尔巴人的线粒体，所以进行了更多的肌肉活检。我是这次科考的外科医生，负责从每个人那里取肌肉活检。这次探险的不同之处在于，以前我们冻结了所有的样本，把它们带回英国实验室加以分析。这次我们前所未有地把很多设备带到了每一个营地，并使用这些电阻抗测量仪实时查看每个营地的肌肉组织。简单来说，我们分离出肌肉纤维，通过化学方式在纤维上打孔，然后将它们放入呼吸测量设备，测量它们消耗了多少氧气。我们向反应室内添加各种抑制剂、底物以及解偶联剂，通过观察氧化磷酸化的过程来获得大量关于我们正在观察的活体组织的详细信息。我没有时间详细说明我们的结果，但是我们确实得出了非常令人兴奋的结论：夏尔巴人显然拥有比我们更高效的线粒体系统，他们可以用相同量的氧气产生更多的能量，部分原因在于底物的改换，换句话说他们的身体停止或者减少了脂肪酸的使用，而脂肪酸在产生能量时会消耗大量氧气。他们还比我们更能抵御活性氧簇的侵害。

现在我们来到了旅程的最后阶段，我们要从高山回到地面，回到海平面的重症监护病房。我想在最后几分钟里与大家分享一些我们目前正在患者群体当中进行的研究，这些研究基础则是我们在高海拔地区的考察成果。第一项研究，我们想要在海平面的重症病人身上重做一遍我们在高海拔地区的夏尔巴人身上以及我们自己身上所做的实验。我们再次使用了毛细血管相机设备来观察重症监护病房的危重病患者的微循环，从他们身上提取肌肉活检来观察线粒体功能，提取血液来观察一氧化氮活性，然后跟踪这些危重病患者在重症监护病房的病程，随着病情加剧不断提取更多的样本并且加以分析。我们得到了一些非常有趣的数据，我们希望很快发表，所以我今天不会详细介绍。但是某些精彩的线粒体生物标志物显然与危重病患者的恢复密切相关，这与我们在夏尔巴人身上看到的数据完全一致。我们目前正在皇家自由医院和南安普顿总医院进行另一项研究。这项研究的大前提认为氧气对于危重病人害大于益。我们正在随机分配重症患者，让一部分人维持正常水平的血氧，让另一部分人的血氧下降到相当低的水平。我们认为低血氧非但不会对危重病人造成伤害，而且反而可能对这些患者有益。我们正在测量那些被随机分配到两组之一的患者体内的氧化应激标志物。我们正在进行的第三项研究脱离了重症监护的范畴，旨在观察接受大手术的患者。许多此类患者有并发症并且承受了副作用，最终导致他们成为危重病患者并来到重症监护病房。我们正在观察他们在手术前后的线粒体功能以及氧化应激标志物。总之，这三项临床转化研究直接源自我们在高海拔地区的工作。

总结一下我们从高海拔中学到了什么。我认为你们可能会同意我的看法：我们在医学院和大学中学到的氧气输送故事确实非常重要，但是它并不是全部答案。因为无论是在高海拔地区还是在我们照顾的重症监护病房的患者中，即使你将血氧水平完全恢复正常，事情也不会像你希望的那样发展。为了找到答案，我们需要更深入地了解他们的生理学，了解微循环以及细胞的生理机制。唯有这样我们才能提出有意义的疗法并且拯救生命。

我如何看待高海拔研究的未来？我非常清楚，现在有很多年轻和热情的科学家有志于此，希望有一天有人能接手我们的工作，那时候我就不必再回到珠峰了。我们从事这项工作已经有整整15年了，我们的技术经历了如此显著的进步。当初我们必须将大*大小小的箱子抬上珠峰才能得到一两个读数，如今我们现在掌握了非常精密的技术，可以产生非常高频的数据。各种组学平台都向我们开放，让我们用来研究从高海拔带回的血液。所以我希望下一代研究人员能够利用这些条件，真正更深入地了解高海拔地区的人们的表型，并将这些信息带回海平面。

最后，我要感谢多年来一直支持我们的所有赞助商，其中包括生理学会。还要特别感谢所有参加探险的志愿者，他们自愿奉献他们的时间、血液和肌肉，帮助我们尝试拯救重症监护病房中的生命。感谢大家今晚的到来。