主题：【原创】青蒿素小传—1、引子 -- 快刀浪子

一直想说说自己知道的关于青蒿素的一些事，但河里的Silvia兄珠玉在前，一直不敢下笔。

Silvia:【整理重发】青蒿素的故事1

这几天Silvia兄又发起了一个讨论，又勾起了我说话的欲望。

Silvia:【讨论】青蒿素到底是由谁最先提取发现的

下面的文字源于几年前一项工作的部分成果，内容与Silvia兄的文章既有重叠之处，也有一些新的内容。其中涉及的当事人目前很多还工作在科研一线，由于诸多原因，希望大家不要转载，以免引起不必要的麻烦。

背景知识（专业人士就不要看了^_^）

一：疟疾

疟疾，俗称打摆子，是由疟原虫经蚊虫叮咬传播的传染病。目前是世界第二大传染病，也是流行最广、发病率和死亡率最高的热带寄生虫传染病。几千年前的中医古籍《黄帝内经》，就在《疟论篇》和《刺论篇》中记载了其症状和疗法。1880年法国人Laveran在疟疾病人血清中发现疟原虫，1897年英国人Ross发现蚊虫与传播疟疾的关系，由此开始，疟疾的发病机理被逐步认识。

使人致病的疟原虫主要有三种：恶性疟、间日疟和三日疟，后二者又称良性疟。不同种的疟原虫增殖时间不一致，因而临床发作周期也不一致，一般间日疟隔天发作，三日疟隔两天一次，恶性疟由于原虫发育不整齐，遂使发作不规律，且易致内脏损害。

目前，疟疾仍广泛流行于世界各地。据世界卫生组织统计，目前仍有107个国家和地区存在疟疾传播，受影响的人口达32亿，每年发病人数约3.3亿－5亿，导致直接死亡的患者超过100万人，同时还与其他感染一起造成大量死亡病例。

全球范围内，不同地区的疟疾控制情况差别很大。其中非洲地区的疟疾形势非常严峻，是给非洲人民造成重大健康危害的主要疾病之一。全球因疟疾造成的死亡90％发生在非洲，其中大部分是儿童。因疟疾造成的死亡占非洲五岁以下儿童死亡的20％，全球五岁以下儿童死亡的10％。

统计表明，疟疾每年给整个非洲国内生产总值造成的损失达到120亿美元。据估计，有效控制非洲的疟疾只需要每年投入20亿美元。然而对于贫困落后的非洲国家而言，每年拿出20亿美元对付疟疾，是一件力不从心的事情。

国际社会也意识到，要实现非洲抗击疟疾的既定目标，需要国际社会、政府机构和民间团体等各方密切配合、团结协作。多个国际机构都表示将加大对非洲抗击疟疾工作的支持力度，例如世界银行宣传将抗击疟疾作为其对非洲国家的贷款项目的重要组成部分，提供特别资金在非洲国家推广抗疟成功经验，为降低抗疟药物关税的国家提供资金支持。这些都为抗疟药等有关产品的研发、推广创造了有利条件。

二、抗疟药的发展

对于疟疾这种古老的传染病，人类很早就有关于其治疗药物的记载，成书于2000年前的《神农本草经》中就有“常山截疟”的记载。但现代对于疟疾的药物治疗是从奎宁开始的。

（一）传统抗疟药

1.奎宁

奎宁（Quinine）来源于天然植物金鸡纳的树皮。金鸡纳树原产于南美洲，生活在那里的印第安人很早就知道了它的药用价值。在17世纪，随着西班牙人统治了秘鲁，金鸡纳的抗疟作用被欧洲人认识。大量的金鸡纳树皮被运往欧洲，高价出售。高额利润驱使世界各地的商人和冒险者前去砍伐，滥伐使当地森林遭到极大破坏。到18世纪中期，这个为人类健康做出巨大贡献的树种几乎绝种。直至100多年后，法国植物学者和荷兰政府，才将金鸡纳树种带到爪哇，发展起了专门种植金鸡纳的大工业。

1820年，两位法国化学家Pelletier和Caventou从金鸡纳树皮中提炼出抗疟有效成分——奎宁，随后在临床得到广泛应用。1944年，美国科学家伍德沃德完成了人工全合成奎宁。

奎宁对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状，但毒性较大。主要不良反应包括：金鸡纳反应（表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱等）、心肌抑制作用等。

为了提高奎宁的疗效，降低毒性，在奎宁基础上，通过结构修饰，先后得到了多个喹啉类抗疟药，其中最重要的是氯喹。

2.氯喹

氯喹（Chlorquine）是人工合成的4-氨喹啉类衍生物。于20世纪30年代由美国科学家发明，40年代成功进行了人工合成，成为应用最广泛的抗疟药。

氯喹对间日疟和三日疟原虫，以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期的裂殖体有杀灭作用。能迅速治愈恶性疟，有效地控制间日疟的症状发作，也可用于症状抑制性预防。其特点是疗效高、生效快，多数病例在用药后24～48小时内发作停止，48～72小时内血中疟原虫消失。由于此药在体内代谢和排泄都很缓慢，加之在内脏组织中的分布量大，停药后可逐渐释放入血，故作用持久。

氯喹毒性小，用于治疗疟疾时，一般能良好耐受，仅有轻度头晕、头痛、胃肠不适和皮疹等，停药后迅速消失。但此药对红细胞外期无效，不能作病因性预防，也不能根治间日疟。

3.伯氨喹

伯氨喹（Primaquine）是人工合成的8-氨喹啉类衍生物,1950年问世，主要对间日疟红细胞外期（或休眠子）和各种疟原虫的配子体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物。对红细胞内期无效，不能控制疟疾症状的发作。通常均需与氯喹等合用。疟原虫对此药很少产生耐药性。

毒性较大是此药的一大缺点治疗量即可引起头晕、恶心、呕吐、紫绀、腹痛等。停药后可消失。严重的反应是少数特异质者发生的急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。

4.甲氟喹

甲氟喹（Mefloquine）是美国科学家为了解决越战时严重影响美军战斗力的疟疾问题而研究出的抗疟药，其初衷是为了解决疟原虫对传统抗疟药的耐药性问题。鉴于奎宁对耐多药虫株还保留部分抗疟作用，通过改变奎宁的结构而获得甲氟喹，和奎宁都属喹啉-甲醇衍生物。

甲氟喹也是一种杀疟原虫红细胞内期滋养体的药物。用于控制症状，生效较慢。现在在在某些地区已发现恶性疟对此药产生耐药性，但与奎宁和氯喹之间并无必然的交叉耐药关系。单独或与长效磺胺和乙胺嘧啶合用，对耐多药恶性疟虫株感染有一定疗效。

甲氟喹的另一特点是血浆半衰期较长（约30天），因而用于症状抑制性预防，但在近年美军大范围使用过程中，发现其能导致严重的精神问题，包括自杀或攻击性的行为。

5. 乙胺嘧啶

乙胺嘧啶（Pyrimethamine）对恶性疟和间日疟某些虫株的原发性红细胞外期有抑制作用，用作病因预防药，作用持久，服药一次，预防作用可维持一周以上。对红细胞内期的未成熟裂殖体也有抑制作用，对已成熟的裂殖体则无效。用于控制耐氯喹株恶性疟的症状发作，生效较慢，常需在用药后第二个无性增殖期才能显效。此药并不能直接杀灭配子体，但含药血液随配子体被按蚊吸入后，能阻止疟原虫在蚊体内的孢子增殖，起控制传播的作用。

（二）杀虫剂

除药物治疗外，杀灭蚊虫也是控制疟疾的重要措施。自从发现疟疾是依靠蚊子进行传染后，人类开始采用灭蚊的办法控制疟疾传播。

20世纪40年代，人类发明了高效有机氯杀虫剂，代表产品包括DDT、六六六等。有机氯杀虫剂不但对农业害虫有强大的杀灭作用，对蚊蝇等传播疾病的害虫也有很强的作用，因而很快得到广泛使用。人们一度认为可以完全通过杀虫的方法来控制疟疾，WHO也将杀灭蚊虫推荐为抗疟的首选方案，抗疟药的研究基本陷于停滞状态。

然而，有机氯杀虫剂可以通过空气、水、土壤等潜入农作物，残留在粮食、蔬菜中，或通过饲料、饮用水进人畜体，继而又通过食物链或空气进入人体。这种有机氯化物在人体中积存，可使人的神经系统和肝脏功能遭到损害，可引起皮肤癌，可使胎儿畸形或引起死胎。同时，这些药物的大量使用使许多害虫已产生了抵抗力，并由于生物链结构的改变而使一些原本无害的昆虫变为害虫了。随着这类产品日益广泛的使用，其危害也逐渐显现出来。

1962年，美国生物学家蕾切尔卡逊（Rachel Carson）在经过4年时间，调查了使用化学杀虫剂对环境造成的危害后，出版了《寂静的春天》一书，阐述了农药对环境的污染，用生态学的原理分析了这些化学杀虫剂对人类赖以生存的生态系统带来的危害。其后，卡逊的预言被越来越多的事实所证实，这部著作产生了广泛影响，美国政府开始对书中提出的警告做调查，最终改变了对农药政策的取向，并于1970年成立了环境保护局，美国各州也相继通过立法来限制杀虫剂的使用，最终使剧毒杀虫剂停止了生产和使用，这一做法随后也被世界各国接受和效仿，依靠杀虫剂来消灭疟疾的想法也落空了。

（三）耐药性问题

从60年代起，几乎在有机氯杀虫剂逐步在全球范围内禁用的同一时期，恶性疟原虫对氯喹等奎宁类抗疟药产生了耐药性,且日益严重。普通疟疾一般容易治愈，对人体造成的损害较少；而恶性疟疾的高死亡率，则给疫区国家带来极大损失，造成严重的政治、经济问题,因此，迫切需要开发出能够杀灭耐药疟原虫的新药。以美国为代表的西方药学家进行了大量的研究工作,但由于思路局限在喹啉类抗疟药的结构改造上，虽然研制出甲氟喹等新药，但不久都出现了耐药性问题，开发无交叉耐药性的新结构抗疟药势在必行。

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