主题：【整理重发】青蒿素的故事1 -- Silvia

2007年后，更多的亲历者讲述了自己的故事。我也觉得有必要update原来的版本，同时图也一并加上。

———————————————————————

由带疟原虫的蚊子传播的疟疾是世界上最严重的传染病之一，直到今天全球仍有20亿人生活在疟疾高发地区——非洲，东南亚，南亚和南美。每年大约有2亿人被感染，100多万人因此丧命，主要是孕妇和5岁以下儿童。目前治疗疟疾的最有效的药物之一就是中国在七十年代研制的青蒿素，这也是建国后中国医药界最重要的成果。

青蒿素的研究发端于六十年代越南战争。当时交战双方都面临一个重大的问题：真正倒在枪林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。雪上加霜的是，这里的疟原虫已经对当时的特效药氯奎产生了抗药性。美国军方财大气粗，不惜工本，筛选了20多万种化合物，也没有找到理想的结果。而越南饱受战争之苦，民贫国弱，只好向中苏求援，研制新的抗疟药。

当时中国正处于文化大革命的动乱之中，鉴于防治疟疾的紧迫性与艰巨性，只靠军队来完成难度很大，只有集中和调动全国各地更多的技术力量，才有可能尽快完成这一紧急援外任务。经周恩来总理批示，1967年5月23日国家科委、解放军总后勤部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。由国家科委、卫生部、化工部、总后勤部、国防科工委和中国科学院组成了全国疟疾防治领导小组，国家部委、军队直属和10个省、市、自治区及有关军区的数十个单位组成了攻关协作组，项目代号也因此定名为5.23。协作组的常设机构为5.23办公室，由张剑芳任副主任（总后卫生部长兼主任）、周克鼎任秘书，设于军事医学科学院。500多名科研人员在办公室的统一部署下，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸等六个大方向寻求突破口。

张剑芳

周克鼎

从选取的研究方向可以看出，项目协作组一开始就把研究重心放在了传统的中医药上。这显然符合当时中央扶植提倡中医的政治气氛。不过也正是这一大方向，在很大程度上保证了最后的成功，没有重蹈美国人的覆辙。因为一方面，研究的思路避免了“抗疟药必须含氮杂环”错误论断的影响。另一方面，又可以充分利用中医药几千年来抗疟的知识积累，可算是以知识进化PK自然进化。

中医拥有浩繁的医书典籍和大量的民间偏方验方。几千年来积累的不仅有精华，还有大量的糟粕。因此如何去伪存真、辩本清源，选准研究方向，是非常重要也非常艰难的。为此各研究组在1967至69年间筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，但没有得到令人满意的发现。

1969年1月21日，北京的卫生部中医研究院参加5.23项目，屠呦呦任科研组长。接受任务后，屠呦呦首先从系统收集整理历代医籍、本草入手，并收集地方药志及中医研究院建院以来的群众来信，寻访老大夫总结实际经验等，汇总了植物、动物和矿物等2000余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。在其它科研单位汇集到5.23办公室的资料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二轮的药物筛选和实验中，青蒿的抗疟效果一度甚至只有12%。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。

屠呦呦

青蒿在民间俗称臭蒿或苦蒿，属菊科一年生草本植物，在中国南北方都很常见。古代多部中医药典都有关于青蒿可以治疗疟疾的记载，很多地方的民间土药方也都用青蒿来对抗疟疾，并且收效显著。为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？

黄花蒿

前面提到中医典籍中错谬很多，首先传统中药青蒿包括有两个品种，学名为黄花蒿的具有抗疟作用，而学名青蒿的没有任何抗疟作用。其次中药常用煎熬等高温方法配制，有的医书中竟有将青蒿与鳖甲一块熬汤治疗疟疾的记载。实际上，青蒿素在温度高于60度时就完全分解了。这种鳖汤不可能对疟疾有任何治疗作用。

《肘后备急方》原文

屠呦呦重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。东晋葛洪《肘后备急方》中的几句话吸引了她的目光：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”，可治“久疟 ”。屠呦呦细细琢磨这段记载，觉得里面大有文章，很有可能高温破坏掉了青蒿的有效成分。她立即改进了提取方法，用沸点较低的乙醚进行实验。终于在1971 年10月4日，第191次实验中，观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！在其后的实验中，她又进一步将提取物区分为中性物和酸性物，并发现中性提取物抗疟效果好且毒性小，而酸性提取物对疟疾无效且毒性大。1972年3月8日，在南京全国抗疟研究大会上，屠呦呦首次报告这一实验结果，全场振奋，并要求当年即上临床，以观察实际疗效。1972年8月至10月，中医研究院在海南昌江疟区，首次将青蒿中性提取物用于临床，取得了一定的疗效。但因用粗提物，有较大的药理毒性。中医研究院因此开始进行有效成分的提纯，年底即获得了多个单体成分。但在来年的临床试验中，提取的单体被发现有明显的心脏毒性，中医研究院的工作因此陷入停顿。

无独有偶，山东省中医药研究所的魏振兴几乎也在同时进行着青蒿素的提取工作。该研究所是1969年10月25日参加5.23项目的，魏振兴出任课题负责人。由于当时疟疾在山东也时有流行，中医药所的抗疟研究实际上在1965年就已经开始了。在博览中医典籍的过程中，魏振兴也注意到了青蒿的抗疟功效。几经斟酌，魏振兴1970年决定选取山东本土生长的黄花蒿作原料，试图提取其中的有效成分。但这一想法与研究所上层的想法相左，他们认为中药的抗疟功效是来自于多种草药的复合作用。因为坚持自己的观点，魏振兴还被关进了牛棚。即使这样，他仍不改初衷，用济南千佛山的黄花蒿叶榨汁，取得了抗疟的初步效果，证明这种想法值得一试。随后为了提高产量，研究组用水煮法提取汁水给疟疾患者服用，这显然不会有什么效果。经过无数次失败，研究组决定改用有机溶剂进行直接提取，先后试用了酒精、乙醚、丙酮等介质，虽然提取物对实验小白鼠有一定疗效，但因含有树脂、叶绿素等杂质，黑乎乎的一团，弄不清是哪种成分在起作用。1971年研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶物，但仍不是纯的单体，熔点不固定。直到1973年11月，山东中医药研究所的提取工艺才成熟，研究人员通过重结晶，得到了纯度达99.9%的结晶体，测得熔点为156度。

魏振兴

1973年山东中医药研究所还获得了提取温度不得超过60度，否则有效成分就会被破坏的核心数据。同年，他们和山东省寄生虫病研究所在巨野对黄花蒿的提取物进行了临床试验。观察结果表明：黄花蒿制剂对间日疟原虫具有较强的灭杀效果，临床作用迅速，而且最重要的是未见明显的毒副作用。这一重大突破拯救了当时因为心脏毒性而陷入困境的青蒿素研究。为了交流经验，11月全国5.23办公室的施凛荣和北京中医研究院的蒙光容来到济南详细了解山东的研究成果。蒙光容与魏振兴特别就青蒿素的心脏毒性和提取工艺的温度问题进行了深入的讨论。魏振兴毫无保留地介绍了他们的提取方法及药理实验研究等情况。他还通过这些北京来的专家，将12克晶体分头送给北京上海的多家科研机构，进行化学结构分析。

第三家从事青蒿素提取工作的单位是云南省药物研究所。虽然起步最晚，但进展最快，在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。

自1967年参加5.23项目伊始，云南药物研究所的任务就是过筛中草药。虽然也找出了一些对疟原虫有明显抑制作用的草药，但大多因毒性大或含量过低，而没有实用价值，不过也因此积累了丰富的单体提取和筛选的经验。转机出现在1972年底，云南5.23办公室主任傅良书从北京带回消息，说中医研究院发现青蒿的粗提取物中含有一种可能会对疟疾有效的成分。1973年新年，罗泽渊在云南大学校园里意外地发现了许多同属的苦蒿。抱着试一试的想法，她采了一大把回来，制备了不同溶剂的提取物并顺利地获得了数种结晶体。从事药效学筛选工作的黄衡惊讶地发现编号为结晶体三的化合物能彻底杀灭小鼠血片中的疟原虫。经过进一步的药效学、药理学研究，到3月底，研究组证实了三号结晶体确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，苦蒿的植物标本经分类专家吴征镒鉴定，定名为菊科蒿属大头黄花蒿。因此，他们将该结晶命名为黄蒿素。这是5.23项目中首次得到纯的青蒿素单体。

詹尔益（前排左2）黄衡、罗泽渊（二排左2和3）

发现优质酉阳黄花蒿的经过纯属偶然。由于晾晒时不小心，药物所在昆明采集的黄花蒿叶子全掉光了，只剩杆。而杆的提取物是没有抗疟成分的，有效成分主要是在蒿叶里。这时昆明的节气已过，为了找到更多的黄花蒿，戚育芳想到了四川的花期比云南晚。于是她和詹尔益马上赶赴重庆，在市医药公司买下了500公斤正准备处理掉的不合格的黄花蒿，回到所里加工提取。研究组意外地发现这批蒿中的黄蒿素含量比大头黄花蒿高出10倍以上。经查证，这批黄花蒿的产地为四川酉阳。后来全国青蒿普查时，发现这里的平均含量高出全国两倍，家种的更高达16‰~19‰。1987年国家安排魏振兴到酉阳建武陵山制药厂，自行设计建造了世界第一个吨级的全自动青蒿素提取生产线。

有了优质的原料，药物所很快就累积了一定数量黄蒿素。同年，研究组长梁钜忠带上样品到北京开会。红外光谱的数据证实和山东的晶体为同一种化合物，并在此次会议上依从中药的名称，正式将该化合物定名为青蒿素。

云南药物所再接再厉，詹尔益试验了丙酮、氯仿、甲醇、苯、乙醚等多种有机介质，进行了几十次的改进，终于在1974年初，发明了汽油提取法。该法以其稳定可靠、操作简便、流程短、经济合理、收率高、产品易纯化、有利于工业生产等特点，在全国引起轰动。其后，研究组完善了生产工艺，制得青蒿素30余公斤。当年9月，药物所将数百克青蒿素制成片剂，与从广东中医学院来的李国桥合作，在恶性脑疟的高发区云南耿马进行临床试验。结果证明青蒿素对治疗最凶险的恶性疟有着非同寻常的作用，仅仅0.2克结晶物能象炸弹一样消灭体内的疟原虫。

李国桥

至此青蒿素作为一种新的抗疟药，已被证实功效卓著，具有高效、速效、低毒的优点。但它的缺点也很明显：不溶于水和油，只能做油溶混盐剂，生物利用率低，不利于对疟疾病人的抢救；杀虫不彻底，治疗周期长，剂量大，复燃率高。成功提取青蒿素，只是万里长征第一步，还必须了解青蒿素的化学结构，以便对它进行更好的改进。

• 【原创】青蒿素小传—1、引子
• 【原创】麻黄素与三位会长
• 【原创】中药小故事（11）银杏古今谈（下）
• RY的私货更多---通篇科普里对毛的攻击贯穿其中
• 西河文萃 第21期 2009年4月1日 上
• 西河文萃 第21期 2009年3月1日
• 建议你看看这个系列