五千年(敝帚自珍)

主题:【原创】药的故事:磺胺 -- 兰凯

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  • 家园 【原创】药的故事:磺胺

    1936年12月28号的美国“时代周刊”报道了第一夫人埃莉诺·罗斯福缺席了当年的白宫感恩节晚宴。她去了波士顿,她的儿子小富兰克林·罗斯福正在受鼻窦炎的困扰。

    当时22岁的小罗斯福不仅有鼻窦炎,还患了脓毒性的咽喉炎,而且可能有溶血链球菌的感染。在当时,如果这种病菌进入血液的话就会摧毁他的血细胞。

    当小罗斯福的嗓子开始肿胀刺疼,然后开始发高烧。波士顿的著名眼鼻喉科医生小托比(George Loring Tobey Jr.)给他注射了当时还不太为人所知的新药百浪多息(Prontosil),并开了百浪多息的口服药。当然文章是以小罗斯福的迅速康复结束的。

    这则消息通过“时代周刊”以及许多其他杂志和报纸的转载,成了新药百浪多息的绝好的广告。使它和其它的一些磺胺药迅速广为所知,很快成为当时的主要抗菌药。

    百浪多息是德国药学家多马克(Gerhard Johannes Paul Domagk,1895-1964)开发的,当时他在拜耳公司工作。1927年,多马克被任命为拜耳的病理和细菌学研究所主任,主持测试合成出来的各种染料药物在试管里对链球菌的活性。如果药物显示能够杀死病菌,就会被用来在白鼠上进行试验。

    1932年,同事们给多马克提供了一种新的红色染料药物,磺胺柯衣定,又叫百浪多息。在试管里它似乎没有杀菌能力,但多马克又把它用在了26只注射了链球菌的白鼠身上。16只作为对照,12只被注射了大剂量的百浪多息。对照组的白鼠几天之内都死了,而所有的被新药治疗的白鼠都活了下来。这之后不久,多马克的女儿得了严重的链球菌败血病,焦急无奈之下,他决定给女儿使用“百浪多息”,结果他女儿很快就痊愈了。

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    多马克(1895—1964)

    多马克直到1935年才发表他的这一发现,没有人知道为什么。有人猜测拜耳公司想把这一结果保密直到他们把这个新药的专利准备好。然而事实并不是这样的。

    发现新的抗菌药的消息慢慢传了出去。法国巴斯德研究所的研究人员得到信息后曾经找拜耳公司索要一些新药的样品,然而被拒绝了。这个小组居然自己合成出了百浪多息。他们发现这个药经代谢降解成两个部分:一个是三氨基苯,就是产生红色的染料基团;一个是对氨基苯磺酰胺,后来被称为磺胺,是药物的活性成分。于是磺胺药物的秘密就这样被揭开了。

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    百浪多息(左)和磺胺(右)的分子结构

    麻烦在申请专利的过程中产生了,因为磺胺分子早于1908年就被澳大利亚化学家保罗·盖尔莫(Paul Gelmo)合成并在他的博士论文里报道过了。当时它被用来做为一种染料的中间分子,有关它的专利在多马克开始他的研究前就已经过期了。所以由于没有专利的限制,这一消息泄露出来后很多的制药公司争相开始研发磺胺类药物。据估计从三十年代末到四十年代初有五千多种磺胺分子被合成出来进行研究,但是只要约二十种被发现有药用价值。这些药中有磺胺吡啶,磺胺嘧啶,磺胺噻唑,它们被发现对肺炎,葡萄菌感染,链球菌感染以及痢疾等疾病有很好的疗效。

    磺胺药物的发现给了病人和医学界一种治疗很多感染性的疾病的全新的强有力的武器。1939年,多马克被授予诺贝尔生理与医学奖。但是当时的纳粹德国禁止他去瑞典领奖。多马克直到第二次世界大战结束后的1947年才得到了诺贝尔奖章。因为错过时间太久,他没有得到奖金。

    具有讽刺意味的是,这些磺胺药最初在给人类带来福音的同时也带来了悲剧。1937年,美国田纳西州的一家小医药公司S.E. 麦森吉尔公司认为液体磺胺可能更有市场,于是配制了一种磺胺酏剂(Elixir of Sulfanilamide)。不幸的是他们使用了乙二醇作为溶剂。而乙二醇是一种有毒的化学试剂。他们没有进行任何试验就把这种药剂投入的市场。结果导致了108人死亡的悲剧,其中大多数是儿童。麦森吉尔公司很容易的就摆脱了法律责任。由于没有相应的法律,美国食品药品监督管理局只能以滥用标签为由对该产品进行查处——即所谓的“酏剂”(Elixir)应该被定义为可溶于酒精的药物,而非乙二醇。结果麦森吉尔公司只支付了一万六千美元的罚款了事。

    也正是由于麦森吉尔公司的这次事故,美国才加快了对药品和食品安全的立法。1938年6月25日,富兰克林·罗斯福总统签署通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》。该法案通过明确要求所有新药上市前必须通过安全性审查以及禁止被食品药品监督管理局证明处于欺诈目的、在药品标签上作出虚假医疗声明的行为,显著增加了联邦监管的权限。

    这一次酏剂的悲剧并没有影响磺胺药物的药效被大众所接受。作为青霉素出现之前的唯一抗菌药,磺胺类药物继续得到巨大的发展。1937年,光美国磺胺类药的产量是35万磅,而到了1940年就翻了一翻。到了1942年,这个产量就超过了一千万磅。这个产量的巨大增长的原因是因为二战的开始。磺胺药成了最重要的战场急救药物之一。在每一个美军士兵的急救包里都一包磺胺药粉。士兵们被告知在任何伤口上立即撒上磺胺粉以防止感染。

    二战的结束以后,随着以青霉素为代表的新的抗生素药物的出现,磺胺药的发展减慢了下来,但是它们的故事并没有结束。今天,新一代的磺胺药如新诺明仍然是消炎杀菌的常用“武器”之一。

    关键词(Tags): #药的故事#磺胺元宝推荐:海天,

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    • 家园 好人好报

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    • 家园 好文章!

      最近也正在看一些药的科普文章。

    • 家园 【讨论】我也磺胺过敏呢

      小时候感冒,医生开磺胺给我,结果脸肿的像猪头

      • 家园 想请问一下楼主,能不能讲讲药物过敏的原理啊?
        • 家园 有关药物过敏

          查来的信息。希望有用。

          药物过是指敏药物通过各种途径进入人体后引起器官和组织的反应,又称为药物反应(drug reaction)。在药物副作用中约1/3~1/4累及皮肤,故有人提出皮肤药物反应(cutaneous drug raciotns)一名。在所有皮肤和粘膜药物反应中又以药疹(drug erupton)或药物性皮炎(dermatitis medicamentosa)更为突出。

           药物反应发生的病因机理颇为复杂有变态反应性亦有非变态反应性或其他特殊机制

            (一)变态反应 大多数药疹发生与此有关其主要依据是:①几乎均发生药理学所允许的用量下;②有一定的潜伏期;③患者仅对某种或某类药物过敏具有高度特异性;④对某种药物已经致敏者若再次用同样药物即使微量常导致药疹复发;⑤应用与致敏药物结构相近的药物可出现交叉过敏;⑥用致敏药物作皮试可获阳性结果;⑦少数药物所致的以Ⅰ型反应为主的药疹可作短时间脱敏;⑧抗过敏药物特别是皮质类固醇治疗常见显效

            化学性药物多属半抗原在进入体内后必须先与组织中某些蛋白质组分作共价结合成为全抗原(半抗原-载体复合物)才开始发挥作用药物抗原性的强弱与其其本身的化学结构有关一般认为高分子量的或具苯核或嘧啶核的药物其抗原性较强如青霉素G及其衍生物多聚体长效磺胺苯巴比妥复方阿司匹林等所引起的药疹就比较多见;而抗原性弱或不具抗原性的药物如氯化钾碳氢钠等则很少引起或不引起药疹

            变应性药物反应的类型不一它可以Ⅰ至Ⅳ型任何一型表现出来有时在同一患者可以兼有两种以类型反应

            (二)非变态反应及其他

            1.毒性作用 多由于用量过大所致如大剂量巴比妥类安眠药物引起的中枢神经抑制;氮芥白血宁等引起的骨髓抑制或肝损害;农药10591605吸收引起的中毒反应等

            2.药理作用 如抗组胺药物引起的嗜睡;皮质类固醇引起的欣快感;菸酸引起的面部潮红等

            3.光感作用 服用氯丙嗪磺胺药后再受日光照射可引起主要发生暴露部位的皮炎按其发生机理又可有光变应性和光毒性反应两种

            4.酶系统的扰乱 如大仑丁可通过干扰叶酸盐的吸收和代谢引起口腔溃疡;13-顺维生素A酸可改变脂质代谢引起黄瘤;异菸肼可影响维生素B6代谢而引起多发性神经炎

            5.沉积作用 药物或其产物沉积于特殊组织中引起的反应如铋汞银铅等重金属盐沉积于齿龈砷剂沉积于皮肤(色素沉着角化)及阿的平引起的皮肤发黄等

            6.特殊的局部刺激作用 如阿司匹林可直接腐蚀胃粘膜引起胃出血胃溃疡;磺胺结晶阻塞肾小管肾盂和输管引起尿痛血尿尿少甚至尿闭等

            7.菌群失调 人体内的正常菌群在多年共同进化过程中能相互适宜一些菌群能抑制另一些菌群过度繁殖某些菌群尚能合成维生素B族和维生素K供机体健康需要总之微生物与微生物之间微生物与机体间均达到矛盾的统一但如果长期或大量应用抗生素皮质固醇或免疫抑制剂可扰乱这些平衡如广谱抗生素的应用常可导致条件致病菌的感染

            8.致畸致癌作用 某些药物长期应用后可能有致畸致癌作用如沙利度胺(thalidomide)及维A酸(tretinon)等

            (三)影响因素 除上述作为直接致病因素的药物本身及其可能的致病机制外以下几方面的因素在药物反应的发生发展中也往往直到一定作用

            1.用药情况

            ⑴滥用:多数是由于医师用药原则掌握不严随意投药还有一部分是由于患者一知半解地应用自备药物或自购药物服用而引起药物反应

            ⑵错用:医生开错处方或药房发错药抑或患者错服药物当然这些都属偶然事件

            ⑶服药自杀:这是极少见现象

            ⑷用药剂量:用药剂量过大可引起严重甚至死亡但有时正常剂量也可出现药物反应这与不同个体对药物的吸收代谢和排泄速度不同有关特别是老年患者更应密切注意

            ⑸用药疗程;急性病症用药时间一般不长即使所用药物毒性较强其危害性也可能较少但慢性病症特别象癌肿患者所用抗癌药物疗程较长往往发生药物的积蓄作用产生毒性产生当然也有些药物如安眠药镇静剂等在长期重复应用搬弄是非可引起药瘾作用

            ⑹用药种类过多:对于有过敏体制的有一般用药种类越多发生反应的机会亦越多这可能是由于药物之间的交叉反应或协同作用所致

            ⑺用药途径:一般认为药物通过注射比口服较易引起反应外用抗原性强的药膏如磺胺四环素软膏等吸收后药物反应的姓率亦远高于口服者外用硼酸溶液湿敷因药物吸收过量引起婴儿死亡的事例早有报告孕妇或哺乳期妇女服用的药物可进入胎儿或婴儿体内引起反应

            ⑻交叉过敏:很多在结构上有共同之处的药物例如含有共同“苯胺”核心的磺胺药普照鲁卡因对氨水杨酸等均可引起相同的反应称之为交叉过敏这种反应在第一次用药10小时左右即可发生而不需要经过4~5日以上的潜伏期

            ⑼重用致敏药物:如患者对某一种药物已发生过敏而以后再重复应用可发生更为严重的反应致敏药物的重用通常是由于:①医生的疏忽未了解患者过去的药物反应史;②患者未主动告诉医生他的药物过敏史;③用了可发生交叉过敏的药物;④个别处于高敏状态的药疹患者容易对本来不敏感的药物发生过敏反应

            ⑽注射器不洁:不洁的注射器针头针筒药瓶皮管等均可能由于将某些致热原带入体内引起不良反应


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    • 家园 第一次正式的药物过敏就是倒在这磺胺类上了~

      前段时间咽炎、咳嗽,自作主张吃了些增效联磺片,这药以前也是吃过的。这次就没那么幸运了:手脚发痒难忍~~~只好半夜跑到协和看了急诊~~~幸亏过敏反应还不是很严重~

    • 家园 小时候磺胺过敏,差点送命

      到现在也不敢碰磺胺类药物,复方新诺明还没碰过,我都不知道是磺胺类的,幸好幸好~~~

      小时候那个叫做过敏性紫癜,病危急救据说2,3天才缓过来,然后住院一个月。

      到是对那时候住院印象非常好,因为可以天天吃肉松,哈哈哈

    • 家园 花。说得再具体一点,磺胺是

      属于抑菌药类,通过阻断叶酸的合成使细菌不能繁殖。这点不像青霉素是破坏细菌的胞壁使细菌崩解从而达到杀菌的作用。所以说,把青霉素(杀菌药类)和磺胺(抑菌药类)联合使用会达到更好的抗菌效果。

      • 家园 叙述正确、结论错误

        青霉素类药物属繁殖期“杀菌剂”,通过阻碍细菌细胞壁的合成,对生长旺盛的敏感菌特别有效,而对代谢受到抑制的细菌则效果较差。当青霉素类药物与磺胺类、氯霉素类药物配伍时,会产生拮抗作用,一般情况下不应联合用药。有临床资料表明:单用青霉素抗菌效力为90%,单用磺胺类药效力为81%,两者联合用药抗菌效力为75%,若非特殊情况不可联合使用。

      • 家园 学习了
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