主题：【原创】药的故事：福善美 -- 兰凯
家园 【原创】药的故事：福善美 人体的骨骼是一个有生命的、复杂的组织器官。在人的一生中，老的骨组织不停地被清除，新的骨组织不停地建成并替代被清除的老的骨组织。它的生长发育及代谢是由成骨细胞和破骨细胞来调节和控制的。当破骨细胞吸收的量大于成骨细胞分泌的量，导致体内骨量减少，即造成骨质疏松，极易发生骨折。
骨质疏松症是一个引起越来越多重视的世界范围的健康问题。其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，并且女性多于男性。根据世界卫生组织的标准，美国国家健康和营养调查（NHANES III,1988—1994年）结果表明， 50岁以上人群中，1/2的女性、1/5的男性在他们的一生中都会出现骨质疏松性骨折，一旦患者经历了第一次骨质疏松性骨折，继发性骨折的危险明显加大。世界卫生组织把每年的10月20日“国际骨质疏松日”。
外链图片需谨慎，可能会被源头改正常骨骼与骨质疏松骨骼的比较
福善美(Fosamax) 是一种目前防治骨质疏松症被应用极为广泛的药物，其化学成分是(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸单钠盐三水化合物，通用名为阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium，ALN)，它是一种含有氮原子的双膦酸盐(BPS)。
有意思的是，双磷酸盐本是一类常见化工试剂，从十九世纪中叶就开始广泛的工业应用。其用途主要在水处理，以防止水垢在各种管道的形成。
然而到了二十世纪六十年代，科学研究打开了双磷酸盐在医药应用的大门。开启这扇大门的是瑞士的伯尔尼大学的弗莱施教授（Herbert Fleisch）。他的研究表明，人体的血液和尿液里有一种阻止磷酸钙的形成和溶解的成分。这种物质被发现是焦磷酸盐，一种常用的处理硬水的软化剂。
外链图片需谨慎，可能会被源头改弗莱施教授 （1933 – 2007）
弗莱施教授提出焦磷酸盐是一种重要的骨骼矿化和去矿化的调节剂，他预测焦磷酸盐可以作为药物来防止骨骼的过度钙化或者过度的骨骼破坏。但是当时的一个主要问题是：这种化合物在人体内很快就被酶降解而不能有效工作。于是他转而寻找和焦磷酸盐的类似的分子，这种分子应该具有类似焦磷酸盐的结构，但不会这么容易被分解。与保洁公司（P&G）的牙科小组的合作证明了弗莱施的预测，他们发现双磷酸盐同样具有防止骨骼的过度钙化或者过度破坏的功能。弗莱施在一个1968年的学术会议上首次发表了有关双磷酸盐的活性的研究结果，第二年，这一成果被发表在“科学”杂志上（Science，1969，1262-1264）。
经过弗莱施教授长达三十年的努力推动，双磷酸盐类药物成功实现了商业化。美国FDA先后在1996年和2001年批准阿仑膦酸钠（Fosamax，福善美）治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症。这是第一种能够抑制破骨细胞分解骨骼导致骨质疏松的口服药，它能够极大的减轻了骨质疏松以及其他的骨骼疾病的病情。
弗莱施教授后来回忆，在接下来的30年里，他一直都在努力使医学界接受他的这个药物。他一度甚至建议默克制药公司的科学家研究他在一家意大利的小制药公司Gentili开发的药物福善美（Fosamax）。他回忆道：“那是默克公司研究福善美的开始。然后，当大家知道默克公司在搞双磷酸盐以后，所有人都加入到研究磷酸盐的热潮中来了。”比如诺华制药公司（Novartis）就集中开发可注射的双磷酸盐用以治疗骨癌。
外链图片需谨慎，可能会被源头改阿仑膦酸钠，(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸单钠盐三水化合物
默克公司的福善美1996年首先上市，它最初是一种每天服用一片的片剂。随后由于配方的改进以及其他的制药公司研究的跟进，最后的福善美片的剂量降低到了一周一片。
因为这种福善美对消化道有较严重的副作用，比如会导致食管排空延迟的食管病变或功能异常，剂量的降低非常有益。为了在保证吸收的情况下降低副作用，通常建议患者晨起空腹时口服，为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，用一满杯白开水(200ml)送服，并且在服药后至少30分钟之内采取坐位、立位，不能躺卧，以免药物返流而增加发生食道不良反应的危险；同时在服用福善美至少30分钟之内，不能进食和服用其他药物，以免降低其吸收率。
罗氏公司（Roche ）的进一步的研究开发出了新一代的双膦酸盐，伊班膦酸盐(ibandronate)，2003年被欧盟首先批准。它由罗氏公司和葛兰素史克公司以商品名邦罗力（Boniva）共同推出。伊班膦酸盐首先由弗莱施在和德国宝灵曼制药公司（Boehringer Mannheim）的合作中于1988年合成。宝灵曼公司于1997年被瑞士的罗氏公司兼并，于是伊班膦酸盐变成了罗氏的分子。当时肿瘤学和骨骼代谢是罗氏公司的两个研究重点。
后来的药理研究发现，在细胞水平，双膦酸盐对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲和性，能抑制破骨细胞的活性，并导致破骨细胞凋亡。ALN能抑制与降低骨的转换过程(例如，骨重建单位数量)，而且使这些骨重建部位的骨吸收与骨量丢失减缓和降低，并延长了矿化时间，从而使相对骨密度值逐渐增加。
治疗骨质疏松的终极目标是重建骨骼的钙平衡，从而降低骨折的风险。比较有意思的是，目前这个重要的工作是在被双膦酸盐这一类工业化学品很好地完成着。
本帖一共被 1 帖 引用 (帖内工具实现)家园 谢谢发帖， 不过有报道说福善美服用后可能骨坏死。 谢谢兰凯发帖， 不过有报道说福善美服用后骨坏死。希望能介绍一下。 看来我们对福善美的机理尚有不明白之处。
骨质疏松药福善美服用后骨坏死
http://bj.sina.com.cn/h/2006-04-04/094892305.shtml
美国媒体3日报道说，美国国内医疗机构近期发现，近年来数千名骨质疏松症患者在使用防止骨质疏松症的双磷酸盐类药物后出现颌骨坏死现象。专家因此怀疑，双磷酸盐类药物可能与颌骨坏死有一定联系。虽然权威机构还没有对可能存在的问题给出明确解释，而且与双磷酸盐类药物每年数百万的处方量相比，颌骨坏死病例所占比例并不多，但美国有关专家已提醒患者谨慎用药。
可疑联系用药后出现颌骨坏死病例
现年56岁的洛杉矶市居民休·皮尔万自12年前发现自己出现骨质疏松症状后，开始长期药物治疗。1999年，皮尔万的颌骨长出一根骨刺，她最后不得不接受外科手术移除骨刺。直到2005年医生们才知道真正的致病原因：皮尔万长期使用的骨质疏松症药物“福善美”。
《洛杉矶时报》3日报道说，自2001年以来，美国国内有2400多人在接受“福善美”等双磷酸盐类药物治疗后出现颌骨坏死。其中，大部分患者接受治疗的方式为静脉注射。
这家报纸说，患者服用此类药物后出现的副作用是严重感染、肿胀和牙齿松动。患者往往需要接受手术，以移除坏死骨骼组织，或者接受长期抗生素治疗。
此外，有大约120人在口服这类药物后出现骨骼、骨关节疼痛等症状，部分患者甚至卧床不起或者只能依靠轮椅、拐杖行走。
潜在威胁越来越多女性使用该类药物
医药信息咨询公司IMS的调查说，仅在去年，美国国内
医院为患者开出的口服双磷酸盐类药物处方超过3600万。将近300万癌症患者接受了静脉注射治疗。另外，考虑到至少90%药物出现的副作用症状没有报告给美国食品和药物管理局，颌骨坏死病例数字可能更高。
而让专家们最为担心的，是目前越来越多的女性开始使用双磷酸盐类药物。此前，女性骨质疏松症患者可以选择荷尔蒙替代疗法防止骨质疏松，但自从2002年的一份报告显示荷尔蒙替代疗法可能增加女性患上乳腺癌的风险后，选择双磷酸盐类药物的女性增长了32%。
生产商反应此种病例非常罕见
双磷酸盐类药物治疗可以限制破骨细胞活动、增强骨质。但专家同时指出，破骨细胞的活动与造骨细胞的生成存在一定联系，而随着双磷酸盐类药物抑制破骨细胞时间的延长，造骨细胞也会受到影响。
不过，双磷酸盐类药物之一“福善美”的生产商、美国医药巨头默克公司的一份声明说，使用“福善美”以后出现颌骨坏死的病例“非常罕见”。“在我们对‘福善美’展开的所有临床试验中，超过1.7万临床病人均没有发现此类报告，”默克公司发言人在声明中说。
家园 这个我也在关注 不过似乎还没有最后权威的结论。
家园 福善美， 这名字好听 Global sales of osteoporosis treatments reached $8.4 billion last year, including hundreds of vitamin brands and drugs like GlaxoSmithKline PLC's Boniva and Merck & Co. Inc.'s Fosamax, according to data from IMS Health.
Denosumab 不知道有没有优势。外链出处
家园 看来Merk和Roche在大的Pharm 里面算是science做的不错的。Novartis据说比较忙，不过前一段儿裁员风时，它还算是好的。
老兄什么时候写写治疗骨质增生和关节功能丧失的药吧，最近屯了些Glucosamine/Chondroitin之类的东西，不过很怀疑有没有效果。
家园 国内这种药能买到吗？
.