主题：从输入奎宁到输出青蒿素，谈中国人拿什么引领世界 -- 龙眼
家园 其实换个说法你就明白了 如果屠呦呦搞不定青蒿，是不是应该怨余亚纲没传出好球呢？
家园 从青蒿里找路子，余、屠不是惟一的，山东魏振兴也是同行者 当时疟疾在山东也时有流行，山东省中医药研究所在1965年就已经开始了抗疟研究，1969年10月25日该所参加5.23项目。
在博览中医典籍的过程中，课题负责人魏振兴也注意到了青蒿的抗疟功效。几经斟酌，魏振兴1970年决定选取山东本土生长的黄花蒿作原料，试图提取其中的有效成分。但这一想法与研究所上层的想法相左，他们认为中药的抗疟功效是来自于多种草药的复合作用。魏振兴用济南千佛山的黄花蒿叶榨汁，取得了抗疟的初步效果，证明这种想法值得一试。随后为了提高产量，研究组用水煮法提取汁水给疟疾患者服用，这显然不会有什么效果。经过无数次失败，研究组决定改用有机溶剂进行直接提取，先后试用了酒精、乙醚、丙酮等介质，虽然提取物对实验小白鼠有一定疗效，但因含有树脂、叶绿素等杂质，黑乎乎的一团，弄不清是哪种成分在起作用。1971年研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶物，但仍不是纯的单体，熔点不固定。直到1973年11月，山东中医药研究所的提取工艺才成熟，研究人员通过重结晶，得到了纯度达99.9%的结晶体，测得熔点为156度。
1973年山东中医药研究所还获得了提取温度不得超过60度，否则有效成分就会被破坏的核心数据。同年，他们和山东省寄生虫病研究所在巨野对黄花蒿的提取物进行了临床试验。观察结果表明：黄花蒿制剂对间日疟原虫具有较强的灭杀效果，临床作用迅速，而且最重要的是未见明显的毒副作用。这一重大突破拯救了当时因为心脏毒性而陷入困境的青蒿素研究。为了交流经验，11月全国5.23办公室的施凛荣和北京中医研究院的蒙光容来到济南详细了解山东的研究成果。蒙光容与魏振兴特别就青蒿素的心脏毒性和提取工艺的温度问题进行了深入的讨论。魏振兴毫无保留地介绍了他们的提取方法及药理实验研究等情况。他还通过这些北京来的专家，将12克晶体分头送给北京上海的多家科研机构，进行化学结构分析。
家园 贡献肯定不小，这个毫无疑问 但是还是人家屠呦呦先生做出的关键一步之后才有进展的
家园 那是，所以我说，周先生要健在的话，应当可以和屠先生分享
家园 云南省药物研究所贡献也很大 自1967年参加5.23项目伊始，云南药物研究所的任务就是过筛中草药。虽然也找出了一些对疟原虫有明显抑制作用的草药，但大多因毒性大或含量过低，而没有实用价值，不过也因此积累了丰富的单体提取和筛选的经验。
转机出现在1972年底，云南5.23办公室主任傅良书从北京带回消息，说中医研究院发现青蒿的粗提取物中含有一种可能会对疟疾有效的成分。1973年新年，罗泽渊在云南大学校园里意外地发现了许多同属的苦蒿。抱着试一试的想法，她采了一大把回来，制备了不同溶剂的提取物并顺利地获得了数种结晶体。从事药效学筛选工作的黄衡惊讶地发现编号为结晶体三的化合物能彻底杀灭小鼠血片中的疟原虫。经过进一步的药效学、药理学研究，到3月底，研究组证实了三号结晶体确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，苦蒿的植物标本经分类专家吴征镒鉴定，定名为菊科蒿属大头黄花蒿。因此，他们将该结晶命名为黄蒿素。这是5.23项目中首次得到纯的青蒿素单体。
云南起步最晚，进展最快，在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。
家园 上海有机所发现环状结构保护的过氧基团，是诺贝尔奖级别成果 青蒿素结构测定于1974年开始，主要在科学院的上海有机所和北京生物物理所进行。有机所的周维善1974年接受了中医研究院的协作要求，具体的结构测定工作由吴照华带着中医研究院来的倪慕云、刘静明和樊菊芬进行。青蒿素结构测定中的一个主要难点是如何在15个碳骨架中安排5个氧原子。研究组曾经考虑过这可能是一个过氧化合物，但过氧化合物不稳定的传统概念又否定了这一想法。后来在1975年4月的成都会议上，北京药物所的于德泉报告了鹰爪素是一个过氧化合物。上海药物所参加会议的李英回来后告诉了有机所的吴毓林。在此消息启发下，吴毓林第二天一上班，就在吴照华的实验室用青蒿素做了一个碘化钠的定性试验，证实了过氧基团的存在。在此基础上，吴照华又用三苯膦的方法作了过氧基团的定量分析，进一步确证了青蒿素是过氧化合物。随后根据光谱数据得出了青蒿素的片段结构，如内酯、3个甲基、4个次甲基等，并根据南斯拉夫Stefanovic从同一植物中提取的青蒿素B的结构，提出了一个初步的青蒿素结构模型。与此同时，生物物理所的梁丽收集了青蒿素的单晶X光衍射数据，并参考有机所的模型，在1975年的12月确定了青蒿素的相对构型。而青蒿素的绝对构型也于1979年由生物物理所用反常X光衍射分析最终确定。青蒿素是含过氧基团的倍半萜内酯，其分子结构为一过氧桥被一个环状结构所保护，分子式为C15H22O5。这种结构以前从未在天然化合物中发现过，也与已有的抗疟药物完全不同，完全没有含氮杂环。青蒿素神奇的抗疟作用的关键就在于过氧桥。疟原虫破坏人体的红细胞，体内含大量的铁。青蒿素能被疟原虫体内的铁所催化，其结构中的过氧键裂解，产生自由基。自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致疟原虫死亡。这是一个全新的抗疟机理，因此能有效地杀灭已经对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫。
含过氧桥的化合物在以往的药物研究中从未引起过人们的注意，因为这种结构非常不稳定，暴露在空气中就会分解，更别提进入人体发挥药效了。但青蒿素结构的神奇之处在于，它的过氧桥是被一环状结构保护着，使其足够稳定地进入人体，发挥作用后又能很快地分解掉，从而减少疟原虫产生抗药性的可能性。我们不得不由衷地惊叹大自然的精妙绝伦。这也是中草药和动植物药学的独到之处。人脑的凭空想象是远不能与自然的神奇相媲美的，要不怎么说，真实的社会生活远比最好的小说还要精彩。青蒿素的研究开启了一扇神奇的大门，极大地开阔了药物研究的视野。这类化合物除了对疟疾、血吸虫等寄生虫病有效外，还有免疫抑制的作用，有望用于红斑狼疮、类风湿等病症的治疗，并且近年来在抗肿瘤方面也有了比较乐观的结果。
成也萧何，败也萧何。青蒿素的环状结构保护了过氧桥的稳定，但也造成青蒿素难溶于水和油，不易制成适当的剂型，使用不方便，生物利用率低。因此，在弄清楚青蒿素的分子立体结构以后，5.23协作组提出了新的科研课题，对青蒿素结构进行化学修饰，研制功效更好的第二代青蒿素类药物。
上海药物所在1976年就开始了改造青蒿素的工作。经过各种药理试验，李英合成了脂类、醚类、碳酸脂类三种青蒿素衍生物。它们的抗疟活性均比青蒿素高。经临床研究证实，其中的蒿甲醚不仅保持了青蒿素原有的高效、速效、低毒的特点，而且能使复发率有所降低(约8%)，在治疗抗氯奎恶性疟和凶险型疟疾方面具有确切的疗效。更重要的是它油溶性很大，可以制成针剂，对抢救危重疟疾病人非常有利，蒿甲醚于1981年通过鉴定，1995年载入国际药典，现已被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药，并且为日后研制的更加高效的抗疟新药——复方蒿甲醚，提供了坚实的基础。
周维善先生是应当和屠先生分享诺贝尔奖的，可惜老先生于2012年8月去世了。
将来如能在此基础上合成带“环状结构过氧基团”的免疫抑制、红斑狼疮、类风湿、抗肿瘤等方面的药物，不排除再得到炸药奖。
1998年，伊格纳罗因发现一氧化氮作为信号分子，使血管扩张而帮助控制血液流向人体的各个部位，获得诺贝尔医学奖。他这个成果被辉瑞看到了其中的机会，开发抗高血压的药物，走完漫长了开发流程，有一个化合物终于熬到了临床试验，结果药效很差，尽管还比较安全，但在高血压病人身上几乎看不到什么降压效果。正在辉瑞绝望的时候，眼看数十亿美金的投入即将毁于一旦。然而柳暗花明又一村，好消息来了。一组身患糖尿病的40、50岁的男性病人很喜欢吃这个化合物，还主动问试验医生索要，尽管他们的高血压病没有什么改善。细致的调查员发现了其中的原因。这群病人常年阳痿，吃了这个化合物可以让他们“重振雄风”。
通宝推：陈王奋起,
家园 造就青蒿素的５２３项目和背后的思想动能 对于这次屠教授能因为青蒿素而获得诺贝尔奖，龙眼和其他人一样也感觉十分意外，龙眼原来以为诺贝尔奖都是颁发给当时和当代产生的最有影响的研究和发明，而这次的诺贝尔奖所表彰的研究其实是四十多年前就已经搞出的成果，很明显有寻根溯源进行表彰的意味。那么要对青蒿素寻根溯源就不能不提到推动该项研究不断深入并最终产生丰硕成果的５２３项目和项目的指导思想。
在海外大学和研究机构搞过研究的华人朋友都会知道，要想长时间在某个专业领域搞研究，并且搞出成果，那么必然离不开两个重要条件，一个是研究资金（FUNDING），另一个是好的研究方向（DIRECTION）和研究猜想（HYPOTHESIS）。没有研究资金，研究人员连饭都吃不上，衣服都穿不上，房子都住不上，老婆孩子都养不起，哪里谈得上专心致志搞研究呢？而同时，各种研究资金往往是指明研究方向的，就是说，让你往东你不能往西，让你打狗你不能骂鸡，所以这里多提一句，就是很多在人文、艺术和经济领域号称自由知识分子的人，其实他们一点都不自由，因为很多饭票FUNDING被攥在少数有钱人控制的基金会手里，所以这些人的自由度其实还远远比不上能自食其力，然后再乱侃天下大事的＇北京的哥（出租车司机）＇和＇北京板儿爷（蹬三轮的）＇。
同时，潜在合理的研究方向和猜想假设也十分重要，能让研究人员少走很多弯路，否则，研究人员就会长时间到处碰壁，师劳无功，直到研究资金彻底耗尽。在西方以及中国现时代的大学中，合理的研究方向和猜想假设往往是由导师给出，而由导师所带的研究生、研究员和研究助理来到实验室中具体操作完成的，很多大教授和大导师是很少到实验室里做具体操作的，而成果却是由提出研究方向，特别是研究假设的教授和导师所获得，其在研究论文中必然是第一作者，而负责具体实施和具体操作的研究人员最多是第二，第三作者，甚至顶多是文章扉页中被鸣谢的对象而已。那么导致青蒿素被发现和应用的研究是由什么资金支持，它的研究方向和研究假设又是来自于哪里呢？这里不得不提５２３项目。
在毛领袖时代以前，民国时代的中国是一穷二白，仅有的一点研究资金也都去培养国学大师了，因为在一个一穷二白的国家，仅仅靠一点点资金投入到某个人的头上，是根本搞不出什么科学研究成果的，要买设备，要买原料，要招募和培训研究员、操作员、技师，一切都从零开始，恐怕多少资金都不够。所以到毛领袖时代搞研究和科研往往是通过集体搞项目和集体搞工程的方式，集中一大批科技工作者和各种资源，利用集体的智慧来推向成功。于是就有了很多不是以个人命名，而是以数字为命名的工程或项目，如搞原子弹的596工程，是因为在1959年6月，苏联不再援助中国搞国防技术现代化了，为了勉励自己，所以用596命名。
再比如搞人造通讯卫星的331工程，是因为1975年3月31日，中央军委召开第八次常委会，审议和通过了《关于发展我国通信卫星问题的报告》，所以叫331工程。
再比如搞大飞机的７０８项目，是因为在１９７０年８月２１日，国家计委、中央军委原则批准了航空工业领导小组提出的《关于上海试制生产运输机的报告》，所以称为708工程，就是运十大型客机工程。
搞出青蒿素的５２３项目则是因为在1967年5月23日，国家科委和解放军总后勤部召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。作为一个秘密的军事科研任务，“523”，成了当时研究防治疟疾新药项目的代号。
＇523＇项目是缘于1964年爆发的越战，为了对付越南的恶性疟疾，越南领导人向中国求援，由毛领袖直接下令实施的紧急军事项目。而科研的指导思想则是毛领袖一直大力倡导的＂中西医结合＂，所以分成两个项目组，西医组和中医组。而这里的＇中医＇也已经不是过去那种只知道用玄而又玄的上古哲学来解释病理，来开汤药救治病员的老中医了，否则在越南战火纷飞的战场上，到哪里去熬中药呢？恐怕中药还没熬成，美军的炸弹就把药锅给炸上天了。
在＇523＇项目参加研究的中医，其实是用毛领袖思想所武装起来的毛派中医，其思想武装和行动指南是毛领袖的中西医结合的思想，具体如毛在1956年指示和阐述的：“就医学来说，要以西方的近代科学来研究中国的传统医学的规律，发展中国的新医学。”“要把外国的好东西都学到。比如学医，细菌学、生物化学、解剖学、病理学，这些都要学。也要把中国的好东西都学到。要重视中国的东西，否则很多研究就没有对象了。”“中国的和外国的要有机地结合，而不是套用外国的东西。学外国织帽子的方法，要织中国的帽子。外国有用的东西，都要学到，用来改进和发扬中国的东西，创造中国独特的新东西。搬要搬一些，但要以自己的东西为主。”这就是毛领袖所倡导的“中国的新医学”，既“中西医结合”的指导纲领。
在此纲领指导下，以后有大批的西医抽出时间来离职学习中医，其中就包括了屠呦呦。而理论上，毛领袖也提倡中医学习西医，所以后来中国各地的中医学院其实都是既传授中医的技法和哲学思想，也教授西医的科学知识和研究方法。而这一中医教育体系则往往被很多传统中医，特别是江湖游医所诟病，认为是丢掉了很多中国古代医学口耳相传，言传身授的经验和技能，甚至要为很多所谓的神技失传负有重大责任。但其实据龙眼看，中医是上古时代中国人民优秀智慧的结晶，为此如何骄傲自豪都不过分，但那毕竟是一两千年以前的东西，后来一直进步不大，所应用的医学理论与其说是理论，不如说是哲学，各个中医因为理解的不同在应用效果上也相差悬殊，而中草药的药力也往往没有经过提炼的西药猛烈有效。我们中国古代的哲学很深奥很重要，但只有在掌握了大量的经验和科学的分析与方法后才能发挥独特的作用。就是说中国的哲学必须与西方的严谨相结合才能在现在超越自我，而在将来超越西方。中华民族的文明之光才能出绽放更加绚丽的光彩。这对中医如此，对其他中国传统文化，如武术、烹饪、文字、艺术等等，都是如此。
所以我们再来回味毛领袖关于中医的指示，有很多需要深入了解和推此及彼的地方。
通宝推：啊凡,鸿乾,