主题：从蚂蟥来源的血栓类药物 -- 立秋

写字的这当儿正是07年的平安夜-先祝愿祖国人民健康平安。祝萨爹-弓前辈早日康复。应爱莲兄之邀把这个让老萨头疼的问题作个小综述http://www.cchere.net/alist/1355852,算是涉及过相关工作的普通工作者为大家做个科普，所有涉及的工作都局限在2002年以前。

心血管疾病是一大杀手公司，员工很多。其中有一种叫做血栓-（参考凝血神抓）；另一种叫做血友病（由性染色体X携带基因，此病受宠于近代欧洲皇室）。对比这两种病症可以让人有一些相对深入的了解。

先说血友病，表现为稍有伤口即流血不止，更严重的是内部伤口和内出血-遗传病，需要像温室里一样的保护，孩子一般长不大。一旦出血就需要输血，靠患者本身机能不能止血。我表姐夫曾经救过一个落水儿童，给拜了干爹，结果小孩儿是这个病，论血型亲爹还不能配，输血靠这个干爹，最后也没有长大-惨。

那么为什么不能止血呢？因为缺少凝血因子（这里是凑巧，还有巧合-长不高缺生长素，呵呵-科学家不是用因子来到处套的，以前没有办法知道的蛋白太少，基因也少，不比基因组计划和蛋白质组计划实施以后,时代限制；现在的问题是知道的太多，就是不知道他们之间的关系），比如凝血因子IV- 顺便把百科上的链接给弄来了，也不知道能用不（ http://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%87%9D%E8%A1%80%E5%9B%A0%E5%AD%90)。在1995年前后复旦的薛教授成功的使用基因疗法（好像是皮肤下包埋了一些改造过的细胞？-纯属记忆不准确的地方请专家指点，其他内容也来源个人经历和记忆），埋进去的就是制造凝血因子的细胞，这才让血友病儿童能自己止血。

出血这么可怕，那么多一些凝血因子行么？也不行，错误的时间和地点不必要的凝血弄出来的麻烦兴许更大。正常的凝血应该看成机体的保护反应，一个典型的过程可以大致是这样（套用一个刀伤）：刀刃割破皮肤，穿过表皮层－这一层没有神经和血管，除了挡挡细菌灰尘也无关紧要，然后进入真皮层－富含胶原神经血管的组织。血管壁上的内皮细胞被碰到，破裂，局部压力骤降（血管压力在全身分布不一样，心血管96厘米汞柱，比大气压还高-有人说了整天背个大气压不也没有事么，那你堵个10米高的水柱看看…）不完全的后续反应（这方面研究还不彻底）是：感受压力的受体分子激活细胞内部的反应，凝血酶原被切割变成凝血酶，它可以加工血纤维蛋白原，与血小板一起混一混就用来堵缺口了。在实验室里检测凝血酶活性很好玩儿：把血纤维蛋白原稀释了，然后加一点儿稀释过的凝血酶，一分钟内一层白色的胶冻就成了-跟肉皮冻差不多，虽然原理接近但是这个不是血栓。血栓是除了伤口以外在血管里形成的，由大哈瑞定义过的才是，参见http://www.cchere.net/alist/1355852；可怜的沙龙，就是被凝血，出血这两种极端的反复折腾得还在病床上恢复www.cchere.net/article/620924。

一般的认识都觉得及时止血对人要紧的多，战场受伤多数其实是失血过多才牺牲，失血造成脑供血不足，后果就是最需要能量（氧，葡萄糖，需要血液输送）的大脑最先受损-都是很直观的。对付这种失血，一般要用压力止血，血管缝合，输血…其实都是靠机体本身的凝血机制最后实现止血。相对来说，上战场的人毕竟少数，如今血栓是人们越来越担心/关心的一个问题。血液倾向形成血栓是有条件的：黏度变大，（凝血因子浓度相对加大？），身体局部血液流通不畅（记得一个不太旧的新闻，说一个中年妇女搭长时间的飞机得了重度静脉血栓不治），中等以上手术后卧床…这些因素都会比活蹦乱跳的那种生活比如普京那种每天早上6点游泳一个小时要容易患血栓。治疗静脉血栓常用的药物有: 肝素，特点是副作用大；还有一种肝素替代药物（原本也有机会变成国产的，接下来就说它）。

除了人以外有至少一种动物也不愿意让人的血液那么容易凝结，就是靠吸血为生的水蛭，又叫蚂蟥。我小时候下河抓虾跟它打过一些交道，再打交道就是读硕士了，当然还有其他的师兄师姐也一样-是一个专题研究。

师姐曾经写过一个综述，把古今中外的水蛭一网打尽，还真是开眼(有兴趣的可以查查1998年中华血液学杂志, 拿学位要写文章也是没有办法，不过我看她做研究纯属个人兴趣)。水蛭这个东西，叮人的皮肤，不声不响自己很难感觉到，等它吸饱了血才滚成一个血球掉地。需要注意的是里面的一个细节：它可不是靠力气吸的而是靠血液压力自流的-这一点和蚜虫用吸管从植物筛管吸东西一样。前面不是说压力差可以让血液开始凝结么？这是另外一个细节，水蛭唾液把血液改性了。其中之一就是这个地方的凝血酶被抑制了，更深入的发现是凝血的机制几乎是全方位的被水蛭有针对性地破解了。凝血酶是作为核心一个环节被完美的废掉或者说抑制住；起作用的是一个很小的蛋白，它如此要紧，命名就是水蛭素（Hirudin, xx素一般都表示了这东西相当有代表性）---打过保龄球的朋友，你可以体会一下三个手指和球的配合，这个基本上就是从结构上看到的凝血酶那个球和水蛭素这三个手指的关系。

水蛭素真实的应用历史，还得从黄帝内经说起，这个我就不从那儿说了。欧洲和日本也有使用的历史，不过用的肯定不是一种。我们用的叫做中华医蛭，据说从白洋淀逮的，由谢师兄养了一段日子给宰掉了，剁头以后用液氮冻上，

然后磨啊磨把细胞给弄碎了，把里面的mRNA弄出来，（mRNA发现者2002年诺贝尔生理与医学奖获得者悉尼）用一种逆转录酶搞到DNA序列，不知道这些什么转录酶的名字的朋友，就当他是一种工具-有卖的就行了。其实DNA也可以买啊-到师姐作的时候就买了。这里的区别是，你需要知道买什么序列，不然就成了到了商店，对售货员（这个职业有典型消亡/高档分化的倾向）说：‘我要买’。‘要什么？’，‘我要‘买’...所以说，类似研究的工作可以买一些东西，但是要紧的是知道需要做什么，老板要你做什么和自己在做什么，什么时候这三者能统一，那算是莫大的幸福。

老板当然想要胡大的，所以到我这儿的时候开始要摸索和优化一些条件，给后面开路。当然不是只这一家要胡这一色，同期美国的杜邦作了酵母菌的发酵，发表的论文里面有些躲躲藏藏没有写的东西；德国的Hoest卖到大连一个公司（开始是天津的后来到的大连）一项酵母菌株和发酵技术，他们居然凭此申请国家经费---各村的招儿不一样啊；生物物理所也有酵母菌方面的文章，还有招商引资的广告打出来。总之，群雄并起逐鹿全球。回想起来，还是有一个老师的话很正确：有用的东西不会轻易发表。杜邦发表的那篇文章，确实隐藏了一些信息。估计他们是在失望乃至绝望的状态下发表的。还好这种状态我们从来没有遇到---因为达到他们的水平就是我们的目标耶。

Hoest卖了自己的技术，表面上好像要放弃---确实很巧妙-只要买家拼命要买，卖家还能说：这个不是你真正需要的么？类似的话，瑞士人在河南人买技术的时候没有说，结果河南凭一个不成熟的实验室技术弄了个中原制药厂出来-当然后果是挺败家的。其实人家也没有想过非要把自己淘汰的方案卖出去，但是能卖，它能不卖么？重要的不是能不能卖，而是有没有人买。用公家的钱买东西，自己不用为买错负责---这就是真正的款爷啊。

停止牢骚…呵呵。我们真正解决的是一个大量生产的难题，参与的所有人都有很多收获，理论和工程都做得不错。在一个大学里做研究，听起来挺玄妙的，可一旦给设定了量的硬指标和时间限制，那是要费一些力气，跟纯理论研究稍微有些区别，尤其跟钱打上交道以后。多年后，头一次听一个教授对我指导，没钱就啥也干不成；其实也可以换另外一种说法，有钱可以买很多东西，不过凡是钱来得东西都是不重要的；重要的东西没地方买（很大可能是卖主也没有），可是有钱能有个开始。项目在两个主要指标上很让人满意，确实达到了‘填补空白’的水平。这个时候，一个过去几乎被忽略的问题显了出来－得到这个小分子似乎不是一个单分子，而是形成双分子．．．这个问题开始并没有人注意，所有的文献并不突出这个现象。可惜，这不能回避。

１９９９年Hoest(后来被Sonafi-Aventis并购)获得在Refludan的ＦＤＡ批准，随之相关资料披露：他们的分子和我们的区别仅仅在头三个氨基酸序列。他们做了一个貌似小小的改变，然后设置了专利保护。就是这三个氨基酸让他们的产品能均一地表现为单分子。好处是，这可以轻易通过ＦＤＡ对产品均一性的普通要求。潜在的好处是因为是单分子，当然免疫原性要比双分子要好，更适合做药。可怜黄帝内经传给我们的方法，被人给抢了　.这也解释了当初他们卖东西的一个可能性。

2008奥运年，在运动场上中国运动员是一定能拿不少牌子；可是是药物研究方面，欠缺不是能靠具体的例子来解释的：在没有创新的情况下，一年上市近一万种新药，让钟南山都困惑。不过有一点可以肯定，国家开始重视这个问题了，也采取了一些措施，看似无关，其实很要紧。其中之一就是郑筱萸所在的国家医药管理局的整顿。这个整顿是很关键的，可以这么说，那是一个玻璃天花板，学者教授不愿意跟类似的贪官污吏打交道，所以中国的新药研究始终不能进步。青蒿素是一个足以带动中非关系进步的新药-可是那个年代没有这样的郑筱萸。

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