主题：【原创】青蒿素小传—1、引子 -- 快刀浪子

在523项目中，中草药专业组立足于我国丰富的中医药资源，查阅了大量中医药典籍，进行了广泛的民间调查，并做了相应的实验室研究。截止1972年，共收集了抗疟中草药验方8470个，实验室动物筛选中草药3230个 ，在对所获得的秘方和验方进行大量筛选后，中草药组初步选定了40多种中草药配方为重点研究对象并进行了大量的临床实验，取得了丰富的第一手资料。

在古代医药书籍所记录的抗疟中药中，被提及最多的当数常山。在成书于东汉时期的我国第一步药学专著《神农本草经》中，就有“常山截疟”的记载，在其后的历代本草中，关于治疗疟疾的方剂中也大多使用了常山。因此，常山就顺理成章的成为被重点研究的抗疟中药。然而，经过大量的试验与研究工作后，结果却令人失望，常山的抗疟有效成分同时具有很强的毒性，可导致强烈的呕吐，无法应用于临床。虽然研究人员进行了大量研究工作，试图通过成分分离、结构改造等手段达到既保持疗效又控制毒副作用的目的，但经过多年的探索，投入了较大的人力、物力，虽然取得了一定的成果，却仍然没有从根本上解决问题。

除常山外，项目组对仙鹤草、鹰爪、胡椒等多个中草药或复方也进行了较深入的研究，但都没有取得突破性进展，中草药抗疟药的研究似乎陷入了山穷水复的局面。

1971年，中草药抗疟药的研究终于出现了转机，中医研究院（现为“中国中医研究院”）的科研人员在青蒿的研究上取得了重要突破。

中医研究院是从1967年开始参与523项目的，科研人员从收集整理历代医籍、本草、地方药志的单、验方入手，并走访当时中医研究院内老中医专家，搜集建院以来的有关群众来信，整理了一个从2000余方药中选编的以640种药物为主的抗疟方药集，并且在此基础上，进行实验研究，组织鼠疟筛选。经过筛选，一个又一个的研究对象被排除了，此时，青蒿这一中药品种进入科研人员的视线。

关于青蒿治疗疟疾的记载散见于一些中医典籍中，在一些地区也被作为治疗青蒿的习惯用药见诸报道，在中医研究院所拟出的重点研究药物名单中也包含了青蒿。然而，通过试验室初筛，其效果并不稳定。后来，在重新考虑对一些基础比较好的药物进行复筛时，研究人员又系统查阅有关文献，特别注意在历代用药经验中吸取药物合理提取方法的线索，以寻找突破口。此时，东晋葛洪所著的《肘后备急方》中 “青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”治“久疟”的记载引起研究人员的注意，为什么不采用常见的“水煎”提取方式，而要“绞汁”呢？是不是其有效成分性质不稳定，会受温度、酶解的影响而被破坏？在这一思路指导下，研究人员反复摸索，改进提取方法。当采用乙醇冷浸法，将温度控制在６０℃时，所得青蒿提取物对鼠疟有较高的抑制率；继续使用低沸点溶剂乙醚低温提取，对鼠疟的抗疟效价更高，而且效果稳定；将提取物用于猴疟，也取得肯定的效果。

1972年3月，在南京召开的中草药专业会议上，中医研究院科研人员屠呦呦将这一研究成果向各参会单位进行了通报，并详细了介绍提取过程。与会的专家、领导对这一结果给予了高度评价，认为应该继续深入研究。

1972年8-10月，中医研究院科研人员用青蒿的乙醚粗提物在海南昌江县和解放军302医院进行了30例疟疾病人观察，包括恶性疟疾9例、间日疟20例、混合疟1例，获得较为满意的疗效。其中9例恶性疟的效果为7例有效，这是以前的研究中从未达到的效果。

受到这次试验结果的鼓舞，科研人员准备一鼓作气取得更大突破，然而却又遇到了意想不到的挫折。1972年12月，中医研究院科研人员将再次从青蒿中获得的提取物进行提纯，获得结晶，将其定名为青蒿素Ⅱ。在初步完成药理毒性实验后，于1973年9月-10月在海南昌江县进行了人体试验，然而结果却很不理想，参加治疗的3例间日疟患者，有2例有效，1例无效；5例恶性疟患者中，1例有效，2例无效，2例出现心脏早搏的严重反应，试验无法继续进行。是什么原因导致试验结果出现如此大的差异？研究人员百思不得其解，中医研究院对青蒿抗疟的研究一时陷入了停顿。（注：直到今天，对于这一问题也没有明确的解释，一些专家推测，可能是由于中医研究院所使用的药材购自药材公司，而作为中药青蒿使用的药材较为混乱，导致了其成分不稳定，因而第二次所获得的结晶与第一次的粗提物成分差异较大。）

就在中医研究院的青蒿研究遇到挫折之时，参与523项目的其他单位受到启发，先后在青蒿的抗疟研究上取得突破。

1973年，山东省寄生虫病防治所借鉴1972年南京523中草药专业会议青蒿研究的经验，采用产自本省的药材黄花蒿进行了抗鼠疟效价观察，在取得较为满意的结果的基础上，又用山东黄花蒿粗提物进行了30例间日疟病人观察，证明杀灭疟原虫即时疗效超过氯喹3日疗法。在临床取得满意效果的基础上，从1973年4月开始，山东省寄生虫病防治所又与山东省中医药研究所协作，进行粗提物的精制研究，于1973年11月从山东黄花蒿中分离出抗疟有效单体，定名为“黄花蒿素”。

与此同时，云南523中草药专业研究组对于青蒿抗疟的研究也取得了重大突破。1972年底，云南523办公室主任傅良书获悉中医研究院发现中药青蒿的粗提取物有抗疟作用的消息后，建议对云南的蒿属植物进行筛选，云南省药物研究所的有关科研人员立即对菊科多种蒿属植物进行了复筛 ， 。

1973年春，研究人员罗泽渊在云南大学校园偶然发现一种俗称苦蒿的蒿属植物，联想到本草书上记载该植物“烧熏可驱蚊，捣汁服可治疟”的记载，便采集了药材，并制备了不同溶剂的提取物，进行抗鼠疟的初筛。进行药效试验的黄衡在对编号为结晶Ⅲ的化合物筛选时，奇迹出现了——原本被感染得呈“满天星”状的小鼠血片中，疟原虫竟荡然无存！经过多次重复试验，结果也全部得到重现！进一步的药效学、毒理学研究证明，苦蒿结晶Ⅲ具有高效、速效、低毒抗鼠疟的特点，这一结果引起了云南523办公室的高度重视。

在药效研究的同时，研究人员还将将苦蒿的植物标本送请著名的植物分类学专家吴征镒教授鉴定，定名为菊科植物黄花蒿大头变形，简称大头黄花蒿。依照国际天然化合物命名的原则，云南省药物研究所将苦蒿结晶Ⅲ命名为“黄蒿素”。在寻找更丰富的药材来源的工程中，研究人员又发现产自四川酉阳的药材青蒿（学名黄花蒿），其黄蒿素含量比大头黄花蒿高出10倍以上，是极佳的药材来源。（对比中医研究院的工作，云南药物研究所进行的药材确认工作具有极高的价值。）

此外，云南省药物研究所还通过反复摸索，于1974年初找到了溶剂汽油法制备黄蒿素的工艺，该工艺稳定可靠、操作简便、流程短、经济合理、收率高，产品易纯化，有利于工业化生产。其后课题组在国家医药局的专家指导下，又对该方法进行了完善，并进行了10余次中试和试生产，制得黄蒿素30余公斤，有力地支持了各地的临床研究和黄蒿素结构改造。

1974年2月28日，根据各地青蒿提取物临床验证情况，全国523办公室委托中医研究院牵头，由山东、云南课题组参加，在北京召开了青蒿素专题研究座谈会，会议确定了5项任务并做了分工。计划要求云南、山东、中医研究院共同提供药品，于10月前完成150例疟疾病人的临床观察，进一步确定疗效。各单位具体分工如下：

中医研究院中药研究所：青蒿有效成分的结构鉴定、有效结晶对心脏的影响；

云南药物研究所：有效结晶临床前的药理研究；

山东省寄生虫病防治所、云南省疟疾防治研究所：临床验证150-200例：

山东省寄生虫病防治所、中医研究院中药研究所：青蒿简易制剂研究。

1974年9月，云南课题组将用溶剂汽油法获得的数百克黄蒿素制成片剂，前赴脑型疟高发区耿马进行临床试验，在所进行的三例恶性疟试验中，包括一例怀孕6月、死胎、昏迷的妇女，一例新生儿，一例脑型疟的青年，都取得了较好的效果。此后，因云南课题组人力不足，按照523办公室的安排，由李国桥率领的广东中医学院研究组协助523现场研究组，利用云南药物研究所提供的样品，于10月-12月在云南临沧、耿马地区进行了临床试验。治疗观察恶性疟11例，脑型疟3例、间日疟4例，结果表明青蒿素对疟原虫杀灭作用和病人退热时间明显优于氯喹。

山东省青蒿素研究组，由山东省中医药研究所供药于1974年5月在山东巨野进行了26例间日疟病人治疗观察，各组在服药后血内原虫均迅速转阴，原虫停止发育。包括两名孕妇在服药后也有显著疗效，且基本无副作用。

1975年4月,在成都召开了523中草药专业会议，组织了十个省、市的研究单位，制订了计划，分工协作，从青蒿资源调查、提取工艺、制剂改进、药理毒性、结构测定、临床验证等方面开展研究，将青蒿的研究工作推向了新的高潮。其后在1976年5月和1977年5月又分别于江苏高邮和广西南宁召开了会议，交流情况、研究计划、组织会战。

截止到1977年，从各个方面的研究工作都取得了很大的进展，确立了青蒿素的全新抗疟药的地位。其中，中医研究院与中国科学院生物物理研究所和有机化学研究所合作，用Ｘ－衍射方法确定了青蒿素的化学结构。结果显示，青蒿素为一具过氧基团的“倍半萜内酯”，该结构仅含有碳、氢、氧3种元素，从而突破了抗疟药必须具有含氮杂环的理论“禁区”。结果还揭示，青蒿素的抗疟活性与“倍半萜内酯”结构中的过氧基团相关，这一发现为结构改造工作打下了理论基础。昆明制药厂和昆明中医药研究还进行了青蒿素提取和生产工艺的研究。

从1974年至1977年间，用青蒿和青蒿各种制剂，分别在云南、海南、河南、山东、江苏、湖北、四川、广西以及在国外（老挝、柬埔寨）验证各类型疟疾共5000多例，均取得满意效果。

1977年3月21日至30日，在北京召开了疟疾防治科研工作座谈会，会议总结交流了几年来疟疾防治科研工作的成绩和经验，讨论制定了1977年至1980年四年科研规划，研究了进一步加强领导、组织好协作等问题。各地代表汇报交流了523中草药研究重点，特别是青蒿研究取得的成绩和进展，经过三次会战，青蒿提取物有效成分的化学结构已经确定，统一定名为青蒿素，并证明青蒿素是一个不同于已知抗疟药物的新型化合物。

1977年3月，以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表于《科学通报》（1977年第3期），引起了世界各国的密切关注和高度重视，次年投稿于SCIENTIA SINICA（1980年5月期刊登）.

1978年于江苏扬州召开了青蒿素成果鉴定会，鉴定会议由523领导小组主持，卫生部领导、各参加单位的领导和科研人员共100多人参加。会议确定了主要研究单位6个，主要协作单位2个、一般协作单位37个。

1979年，国家科委根据鉴定结果向共同承担青蒿素研究任务的卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、中国科学院上海有机化学所、广州中医学院6家单位颁发了科技发明奖。

1986年，中国中医研究院中药研究所按照当时的《新药审批办法》的要求，综合各个单位的研究成果，提交了新药申报资料，并获得了《新药审批办法》实施以来第一个一类新药证书（86卫药证字X-01号）。