主题：【讨论】中国青蒿素的发现 -- qinhaosu

从临床疗效和毒性分析：北京中药所的青蒿素II不是真正的青蒿素

2012-1-12

1973年海南临床试验的青蒿素II就是青蒿素吗？

——从临床疗效和毒性分析，青蒿素II不是真正的青蒿素

中医研究院中药研究所（以下简称中药所）1978年编印的《青蒿抗疟研究1971-1978》第27页，“青蒿素（注：应为青蒿素Ⅱ）治疗疟疾临床疗效观察”一文中记载：“1973年9-10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟共8例，用青蒿素进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例，胶囊剂总剂量3-3.5克，……复查3周，2例治愈，1例有效（13天原虫再现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（第6天原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药，2例无效。” [1]这一试验结果说明，1973年用于临床试验治疗间日疟的3～3.5克胶囊剂和治疗恶性疟的4.5克片剂的效果及毒副作用没有显示出青蒿素应有的特点。其疗效非但比不上1972年治疗9例恶性疟7例有效的青蒿乙醚提取物， 5例恶性疟仅1例有效，其原虫在第6天就再现；3例有效的间日疟，1例于第13天就原虫再现。而且还出现了与实验动物相似的心脏毒副作用。真正的青蒿素0.3～0.45克分3天服治疗间日疟和恶性疟就能获得100%有效，青蒿素是一个毒性很低的药物。

下面是1972-1974年青蒿（黄花蒿）抗疟临床试验历次结果。

试验物

疗程

总剂量

治疗恶性疟

治疗间日疟

地点

试验

日期

试验

单位

有效/总例数

有效/总例数

北京青蒿

乙醚提取物

3天

18-36克

7/9

20/20

海南昌江

北京301医院

1972年

8-10月

中医

研究院

山东黄花蒿

乙醚提取物(黄1号)

1-3天

6胶囊

30/30

山东巨野

1973年9月前

山东中药所寄研所

以上均为粗提物，非结晶体。以下为结晶物胶囊或片剂。

北京青蒿

青蒿素II

3天

3天

4.5克

3-3.5克

5例，1例有效，第6天原虫再现；2例无效；2例因心脏出现期前收而停药。

3/3

海南昌江

1973年9-10月

中医

研究院

云南黄花蒿

黄蒿素

1-3天

0.9-2.0克

14/14 *

云南耿马

1974年10-12月

广州中医学院

1天

0.2-0.6克

4/4

沧源

山东黄花蒿素

3天

0.6-1.2克

19/19

山东巨野

1974年5-10月

山东中药所

寄研所

* 仅第1例用量为3天4.8克。表内数据摘自：①中医研究院中药研究所《青蒿抗疟研究》（1971-1978）第26、27页；②山东省中药研究所《中医药研究资料（内部资料）黄花蒿抗疟研究专辑》1980.1:55-57；③云南地区黄蒿素临床验证组，广州中医学院523小组《黄蒿素治疗疟疾18例总结》1975.2。

上表的结果表明，中医研究院于1972年8-10月，证明青蒿的乙醚粗提物治疗恶性疟和间日疟有较好疗效（但不是屠呦呦专著中多处所说“全部有效”）；云南药物所的黄蒿素和山东中医药所的黄花蒿素远低于青蒿素Ⅱ的剂量下，就能获得对恶性疟和间日症100％的疗效，且未见毒副作用；青蒿素Ⅱ疗效最差，安全性也最差。三者对比，青蒿素Ⅱ不是真正的青蒿素有效单体，黄蒿素和黄花蒿素才是青蒿的有效单体。1978年青蒿素抗疟成果鉴定会后，黄蒿素和黄花蒿素统一定名为青蒿素。

屠呦呦在其专著《青蒿及青蒿素类药物》（2009年1月化学工业出版社，简称专著）一书第2页和第43页中却这把这历史和结果改写成了：“1973年9-10月……再次赴海南昌江疟区进行临床验证，先用青蒿素片剂。初试5例病人，虽3例有效，但疗效不够理想。经及时追究，发现是片剂崩解度有问题，旋即将青蒿素原粉装入胶囊，由ΔΔΔ赴海南昌江现场观察疗效，以青蒿素3～3.5克治疗3例，全部有效。”[2]在这一段记述中，她修改了临床试验结果，既隐瞒了其青蒿素II对恶性疟疗效甚差，病人又出现心脏毒副作用的事实，又把“疗效不理想”归咎于“崩解度不好”（意指吸收不良）。但是令人不解的是，既然疗效不好是因崩解度不好所致，为什么病人又会出现与此前实验动物类似的心脏毒副作用呢？

尽管如此差劲的临床结果，却仍在她的专著“前言”中写道：“……1972年11月8日并从中分离提纯得到抗疟有效单体，命名为青蒿素（Qinghaosu，artemisinin），1973年经临床确证为青蒿中的抗疟活性单体，抗疟新药由此诞生”。难道以1973年这样8例的临床结果就可确证青蒿素Ⅱ就是青蒿中的抗疟活性单体？既然“抗疟新药由此而诞生”，为什么当时却中止试验呢？

应该指出的是，中医研究院中药研究所1978年编印的《青蒿抗疟研究1971-1978》中并没有这些描述，而是2009年屠呦呦才在新专著中做了改写的。人们不仅要问，为什么在时隔38年后，她写书时却隐瞒了当时因青蒿素II对恶性疟疗效差，又有心脏毒副作用而中止试验的历史事实？如果是有意这样做，这不应是一个科学家之所为。

历史真相又是怎样呢？请看523项目全国和地区管理部门原负责人老同志的忆述：

1973年9-10月，由中医研究院针灸研究所李传杰大夫为组长的临床试验组，再次到海南岛昌江地区进行临床试验。全国523办公室工作人员施凛荣和上海523办公室王连柱副主任到海南了解现场工作，也到昌江实地了解“青蒿素II”的试用情况。

据事后了解，该组在海南岛昌江县收治外来人口间日疟和恶性疟病人8例，由于效果不好，又出现较明显心脏毒副作用，带去可治疗14个病例的“青蒿素II”只试用了8例，便中止了临床观察。

1973-1974年，北京中药所“青蒿素II”的研究遇到困难，进展缓慢。但“东方不亮西方亮”，从山东省和云南省的523单位却传来了令人鼓舞的信息，坚定了全国523办公室继续抓紧青蒿项目的信心。[3]

这里所说的山东省和云南省“传来了令人鼓舞的信息”就是指云南黄蒿素和山东黄花蒿素的良好疗效。

当年参与青蒿素研究的人都了解，中药所自1973年青蒿素II 8例临床试验因4/5例恶性疟临床失败而中止试验，直至1975年上半年一直未提取出青蒿素Ⅱ或青蒿素再供临床试验。正是由于中药所1973年青蒿研究工作出现挫折，而山东、云南黄花蒿抗疟研究又取得良好进展，全国523办公室才组织中药所研究人员分别到云南和山东交流经验，并委托中药所1974年2月28日召开3家（中医研究院中药所、山东中医药研究所、云南药物研究所）青蒿专题研究座谈会。会议对1974年青蒿的研究工作提出明确要求：“要抓紧临床药品的落实。由山东省中医药研究所提取150人份，云南药物研究所提取30人份，中药所提取50人份有效结晶”的任务。但中药所却没有完成任务。由于1974年5-12月云南和山东的黄蒿素证实其优良临床疗效后，全国523领导小组于1975年4月在成都举行全国中草药专业会议，部署青蒿抗疟研究全国大协作、大会战。屠呦呦在其专著第43页却说“1974年‘523’办又下文委托中医研究院主持召开青蒿素协作会议，中医研究院服从安排，当年月28日到3月1日在院里召开‘青蒿专题研究座谈会（请注意当时不是叫青蒿素协作会议），……从而形成全国大协作局面”。这里她把这次会议和1975年在成都召开的中草药专业会议的时空进行混淆，误导不了解历史真相的读者。其实这次会议（1974.2.28）是在中医研究院青蒿研究工作受到挫折，而云南、山东两个研究所研究工作取得良好进展的背景下召开的，此时对青蒿抗疟研究的前景尚未定论，尚没有如她所说的“从而形成全国大协作的局面”。

屠呦呦还在专著第39页哗众地说：“1975年连原为523任务针灸抗疟研究的主力——广州中医学院亦弃针从药，开展青蒿素类药物的临床扩大验证工作”。这些说法也是完全不符合历史事实的。广州中医学院和中医研究院针灸研究所等单位，于1967年承担了523针刺治疗疟疾的研究任务。经过3年的研究实践证明效果不好，在进行总结后报523办公室，中止了针刺研究。1971年以后广州中医学院523小组承担脑型疟等凶型疟疾救治研究任务。期间接受了523办公室布置的多个药物的临床试验任务。她在专著中既隐瞒了1973-1975年上半年，他们一直拿不出供临床试用的青蒿素结晶，而云南、山东却获得突破性进展的事实，又隐瞒不提广州中医学院1974年10-12月用云南药物所的黄蒿素首先证实对恶性疟14例（含3例凶险型疟疾）全部有效的重要事实。她用刻薄的词语对广州中医学院进行贬低、中伤，既对合作单位极不尊重，同时借以否定别人的工作，来夸大自己的功劳。

广州中医学院523小组，李国桥由于在针灸治疟研究中，发现了恶性疟原虫发育规律和症状发作的关系（此523项目获1978年全国科学大会奖），并应用于抗疟药临床评价的研究，对药物作用特点的认识更直观具体，全国523办公室从1969年始就把常山乙硷、7002、6701、679等多种抗疟药临床评价任务交给李国桥小组，都能迅速拿出了令人信服的评价结果。1971年以后，又在脑型疟救治研究中积累了经验，1972-1974年期间全国523办公室又把重症疟疾救治药7351和有机镓等交给他进行评价。由于该小组具有独特的技术优势，在青蒿结晶物临床评价研究遇到困难时，1974年10月底，全国523办公室张剑方主任到云南现场检查工作，了解到云南的黄蒿素两个多月仍未有收到病例，把黄蒿素临床评价的任务交给正在中缅边境耿马县进行脑型疟研究的李国桥小组，经过3个月的试验作出黄蒿素治疗恶性疟“速效低毒，其杀虫速度超过氯喹”，服药后“使恶性疟原虫纤细环状体停止发育”等很有说服力的结论，并建议“把黄蒿素制成注射剂用于救治重症疟疾患者”。1975年2月写成“黄蒿素治疗疟疾18例总结”，当年山东中医药研究所的黄花蒿素在山东治疗间日疟26例亦获得了良好的结果。

1975年2月底，在全国各地区523办公室和部分承担任务单位负责人会议上，广东地区523办公室负责人把李国桥小组的《黄蒿素治疗疟疾18例总结》带到会议作汇报。全国523领导小组决定于4月在成都召开全国523中草药专业会议。会上李国桥报告了黄蒿素临床试验结果，对青（黄）蒿素的研究工作进行全面部署，组织全国十二省市、国家部门和部队开展了青（黄）蒿素抗疟研究的大协作、大会战。

屠呦呦专著的第39和41页用偷梁换柱、移花接木的手法，不但隐瞒了1973-74年云南、广州、山东地区黄蒿素取得突破进展的喜讯，而这两年他们拿不出有效的青蒿素结晶、遇到挫折而想散伙，受到卫生部批评的历史事实[4]，却以1973年那8例因效果不好、有毒副作用而中止试验的青蒿素Ⅱ的结果，谎称成是他们的青蒿素1973年“诞生”在先，广州中医学院1975年“弃针从药参与临床扩大验证”在后，这不仅是对广州中医学院523小组证实云南药物所黄蒿素临床疗效的历史事实的嫉妒和否定，也是对同行的极不尊重。

此外，我们还注意到，屠书在她所写的9个章节共38页中，就反复14次提及1972年发现提取到青蒿素，其中6次注明是1972年11月8日。出现频率之高，使人怀疑，是否是一种谎言百遍成真理的手法？但是人们相信的是历史事实和原始记录！

参考文献

[1]中医研究院中药研究所《青蒿抗疟研究》（1971-1978），P27。

[2]屠呦呦。青蒿及青蒿素类药物P2和P43.化学工业出版社，2009。

[3]张剑方等。《迟到的报告 五二三项目与青蒿素研发纪实》P18-19. 羊城晚报出版社，2006。

[4]卫生部负责人听取523办公室负责人座谈会汇报后的插话、讲话。1975.3.5。

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