五千年(敝帚自珍)

主题:【讨论】中国青蒿素的发现 -- qinhaosu

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  • 家园 【讨论】中国青蒿素的发现

    科学网上有一个青蒿素真相的博客,上面最近有证据地列出很多文章,现把有关文献转载此处,供质疑、讨论和认识。

    blog.sciencenet.cn/u/twsliu

    关键词(Tags): #疟疾#523项目#屠呦呦#青蒿素#中国
    • 家园 有人知道二战后日本有没有原创的新药发明?
      • 家园 日本从1970年起本土开发的新药同美国的新药旗鼓相当

        1970-1987年日本本土开发的新药、引进国外新药和美国FDA批准上市新药旗鼓相当。

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      • 家园 有,我知道有个药物在日本上市近十年了

        美国一个公司买断了独家代理,做了个大型的多国、多中心的三期临床实验,不到一年因结果很差,临床实验被终止了。三、四年后我对相关疾病的研究结果显示该三期临床的设计方案有错误,还发现主持这个临床实验的教授还是我们课题组里的。去年我审查了一篇药物开发综述,发现该日本药还是这类化合物近三、四十年来唯一成功的。由于美国、欧洲的临床做坏了,该药没有任何药厂再感兴趣了(专利可能今年到期)。我们课题组教授承认当初实验设计方案有错误,现在美国一家药厂已合成另一个相同功能的化合物,准备让我们做临床,用我的思路,但至少五年以后才能开始。

        这个日本药所治疗的疾病目前还没有直接的治疗防治方法,发病率很高,特别是会出现大规模的爆发流行,所以有战略储备的价值。该药的出现应有很大的意义,但不幸给毙掉了。

        由于中国药监独特的法律,虽然没有专利,但在国内仍然能够做成一个一类新药,获得六到八年的独家市场垄断(医保药物)。过去一、两年我试图在国内寻找感兴趣的投资及合作药厂,但这两年房地产太火了,没有人对长线的项目感兴趣。

        • 家园 花这句话

          恭喜:你意外获得 16 铢钱。

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          但这两年房地产太火了,没有人对长线的项目感兴趣。

          做医药没有几十年时间积累是做不大的。

          点看全图

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          日本的武田制药(Takeda)的经历值得研究。

          创新药方面:1989年亮丙瑞林缓释微球注射剂上市、1991年兰索拉唑上市、1997年坎地沙坦上市、1999年吡格列酮上市。目前武田1989-1997年上市的四款创新药占公司收入的比重,仍然超过60%。

    • 家园 参考一下青霉素的发明和提纯

      佛莱明并没有提纯青霉素,也没有明确的临床试验。10年后其他人做出的临床试验和提纯。而现在仍然把佛莱明作为青霉素发明集体的首要代表。

      以此为参考,屠xx当然是最重要的贡献之一。

    • 家园 【讨论】屠呦呦首创了双氢青蒿素吗?

      屠呦呦首创了双氢青蒿素吗?

      2012-1-16

      http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=396469&do=blog&id=529311

      本文内容:1979年屠呦呦与协作单位共同发表论文“青蒿素的结构和反应”(其中包括双氢青蒿素的合成)。但到1992年屠呦呦声称她本人在1973年,即在青蒿素结构测定之前,就首创了双氢青蒿素。由此引起广泛质疑。

      诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦曾说:“生物医学的发展主要通过两种不同的途径,一是发现,二是发明创造” 。2011年拉斯克奖得主屠呦呦在接受美国《临床研究期刊》采访时说:“很荣幸,这两条路我都走了” (文汇报2011年09月22 日)。言下之意是我发现了青蒿素,又发明了双氢青蒿素。

      的确,她不但在接受采访时讲了,而且早就白纸黑字写下了。屠呦呦在2009年出版的专著“青蒿及青蒿素类药物”中叙述了她发明双氢青蒿素的全过程。

      第187页“双氢青蒿素概论”中写道:中国中医科学院中药研究所抗疟科研组于1972年从中药青蒿中成功的发掘出青蒿素后,即着手其化学结构研究,经化学反应、元素分析、光谱数据分析等,明确青蒿素为倍半萜内酯化合物。为确证结构中羰基的存在,1973年进一步开展青蒿素衍生物研究,青蒿素经硼氢化钠还原得到的化合物,即为屠呦呦于1973年首创的青蒿素衍生物-双氢青蒿素。【参考文献1973年9月20日中国中医科学院中药研究所科技档案000647】,由此也确证青蒿素结构中羰基的存在。

      同时,屠呦呦还在她专著的第192页“双氢青蒿素的制备和结构鉴定”中刊出了双氢青蒿素的核磁共振氢谱(CDCl3,60M),图谱上的日期是1973年12月9日(见附件1);在第193页刊出了双氢青蒿素的红外光谱(KBr),日期是1973年9月(见附件2)。以此证明她发明双氢青蒿素确实是在与上海有机所和生物物理所合作测定青蒿素结构之前。

      读了屠呦呦所述的双氢青蒿素发明经过,我们不禁产生以下疑问:

      1, 屠呦呦发明双氢青蒿素援引的唯一资料是1973年9月20日中国中医科学院中药研究所科技档案000647。这份档案到底包括了哪些内容?做了多少实验,得到了什么结果?对实验获得的产物测定了多少个物理常数和谱图?更关键的是如何在青蒿素结构测定前就确定获得了双氢青蒿素?1973年12月9日的核磁共振谱与1973年9月20日的000647科技档案有什么关系?凭这张含糊不清的谱图又是如何来确定为双氢青蒿素的?

      2, 北京中药所在1975年11月于北京举办的“青蒿研究工作座谈会”上印发了他们的工作报告,内容全面,但有关青蒿素的化学工作部分却很简要(见附件3),抄录如下:

      青蒿素II 为白色针状结晶,MP 156-157℃(未校正),[α]D17 + 66.3 (C 1.64, CHCl3) , MW 282.1472, 元素分析% C 63.83, H 7.82, 分子式C15H22O5,分子内有内酯、过氧基团;无羟基、酮基;碱处理可得另一内酯化合物;常压下经PtO2/HOAc,Pd/CaCO3, Pd/C 氢化产物相同,不含羟基;经Zn(BH4)2、KBH4、AlLiH4还原,主要产物均为白色固体,IR原有C=O 基峰消失,出现OH基峰,可以乙酰化。

      这份报告既没有提到“双氢青蒿素”“ 硼氢化钠”,也没有双氢青蒿素的化学结构式、熔点等物理常数以及核磁共振谱。一般来说,1975年的总结报告应当比1973年的内容更丰富,数据更多,奇怪的是这份报告却反其道而行之,为什么?

      3, 既然在1975年的会议上未出现双氢青蒿素或还原青蒿素的名称,1979年发表在《化学学报》的“青蒿素的结构和反应”的论文中也没有正式命名这个化合物,为什么在屠呦呦专著中的1973年的核磁共振谱和红外光谱上测定样品名称一栏里却堂而皇之地写着还原青蒿素? 这种违反常理的现象如何解释?

      4, 大家知道,青蒿素的分子结构和相对构型到1975年底才用X-射线晶体衍射法测定。1973年时屠呦呦和其他人还都不知道青蒿素是一个结构如此奇特的含过氧基团的倍半萜内酯,而她却已经“首创”了青蒿素衍生物-双氢青蒿素。难道她不知道要确定并报道一个新化合物需要有足够的数据,特别是要有化学结构式?

      5, 屠呦呦在1985年写信给李英说:“读到你们1981年发表在《药学学报》的“青蒿素类似物的研究”一文后知道双氢青蒿素的一对差向异构体Rf值非常接近,希望了解薄层层析条件(包括溶剂系统,显色剂等),在薄层层析图谱上,哪个是α体,哪个是β体?”(见附件4)。她在2009年出版的专著第193页“双氢青蒿素的制备和结构鉴定”中列出了双氢青蒿素核磁共振谱中的几个数据,在归属时却把大部分数据搞错了。人们难以理解,“首创”双氢青蒿素几十年了,屠呦呦还没有熟悉双氢青蒿素的性质,这又是为什么?

      6, 1992年双氢青蒿素片剂被批准生产,并获得1992年中国十大科技成果奖。这个消息使同行们深感意外,因为双氢青蒿素的抗疟活性既不如1987年批准的蒿甲醚和青蒿琥酯,稳定性又较差,怎么会在新药批准的当年,在未经长期临床考验的情况下就得到这么高级别的奖励?对于屠呦呦“首创双氢青蒿素”一事,上海有机所的周维善和吴毓林联合写信给国家科委,并附上试验记录和相关图谱,要求组织调查(见附件5)。国家科委曾要求北京中药所同样提交资料作比对,但他们始终没有出示。然而在2009年的专著中突然冒出了在1973年测定的双氢青蒿素核磁共振谱。这张图谱在这36年间经历了什么样曲折的历程?这个戏剧性的故事相信也是媒体或关心双氢青蒿素发明的公众的兴趣所在。

      我们在作上述质疑的同时,又重温了对青蒿素化学结构测定过程。发现各方的叙述基本一致。在北京中药所与上海有机所合作研究期间(1974-1975),确定了青蒿素分子内存在内酯基团和过氧基团,进行了各种还原反应(包括用钠硼氢的还原反应),得到了一些分子结构的片段的信息,1975年底由生物物理所用X-射线晶体衍射法测定了青蒿素的相对构型,不久又完成了绝对构型的测定。直到此时,才完全确定了双氢青蒿素的化学结构式。双氢青蒿素作为一个结构明确的新化合物的正式公告是《化学学报》1979年37期第129-143页的论文。论文的题目为“青蒿素的结构和反应”,其中一段详述了双氢青蒿素制备的实验操作步骤,列出相应的物理常数。论文的撰稿人是上海有机化学所的周维善,开始论文作者署名为上海有机所的吴照华、吴毓林和周维善,以及北京中药所的刘静明,倪慕云,樊菊芬,表示这是两个单位的协作成果。初稿写好后由两单位领导分别进行审核,上海有机所领导考虑到这是北京中药所提出协作的课题,尽管研究工作主要在有机所进行,还是建议周维善将北京中药所署名放在前面;北京中药所领导审稿时则提出要加入屠呦呦的名字。这才形成七位作者、两个单位的最后形式。因此,此论文所涉及的知识产权应是两个协作单位共有的,虽然文中所述双氢青蒿素制备的实验是在上海有机所进行,但这一成果也应是共有的。用现在的话来讲,当时如可申请专利的话,双氢青蒿素的化合物发明专利应是双方共享。但到了90年代初情势突变,屠呦呦在申报双氢青蒿素为新药时,声称她在1973年早已合成了双氢青蒿素,否定了有她署名的论文报道,将协作单位排除在外。回忆1974年北京中药所与上海有机所开始合作时,北京中药所带来了他们已经测试到的青蒿素数据和一些实验反应的资料,当时对青蒿素的结构除了分子式C15H22O5)外几乎全不知晓,甚至青蒿素的内酯基当时也被认为是酮基,仅在与上海有机所合作研究后才改正过来。因此无法想象1973年屠呦呦就已发明了内酯还原的双氢青蒿素。后来上海有机所做了青蒿素的钠硼氢还原反应,并且将实验写入论文时,屠呦呦也没有说过:她早已做过这一实验,这是她的独家发明。

      上海有机所早已将青蒿素的化学反应(包括青蒿素的钠硼氢还原反应)的实验记录上交到中国科学院院部档案馆保存,并允许第三方查阅。如果确有1973年屠呦呦的实验记录和证明双氢青蒿素的结构数据,请北京中药所像上海有机所一样,公开当年实验记录,用以回答大家的质疑。

    • 家园 我觉得这几篇文章是很好的中国知识分子的劣根性的表现的例子

      我觉得这几篇文章是很好的中国知识分子的劣根性的表现的例子

      在大协作项目中涌现的突出人物获奖后, .....

      • 家园 在只有一个人可以领奖的情况下,科研群体的代表去领奖正常

        送花成功。有效送花赞扬。感谢:作者获得通宝一枚。

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        这个代表应该是屠呦呦,同她是否首创了双氢青蒿素无关。

        The first is not the best, but the first is the most important.

        第一个发明不一定是最好的,但是第一个发明是最重要的。

        • 家园 1987年诺贝尔物理学奖。

          这方面的例子太多了。1987年诺贝尔物理学奖就是一例。

          1986年1月,德国科学家约翰内斯·格奥尔格·贝德诺尔茨和瑞士科学家卡尔·亚历山大·米勒发现陶瓷性金属氧化物可以作为超导体。1987年,美国华裔科学家朱经武与台湾物理学家吳茂昆以及中国科学家赵忠贤相继在钇-钡-铜-氧系材料上把临界超导温度提高到90K以上,液氮的“温度壁垒”(77K)也被突破了。1987年底,铊-钡-钙-铜-氧系材料又把临界超导温度的记录提高到125K。

          但是,1987年诺贝尔物理学奖授予了德国和瑞士的两位科学家。

          • 家园 第一不一定是最好

            但诺贝尔奖只给第一而不是最好。

          • 家园 赵忠贤

            赵忠贤就算了,据说那事水很深。朱经武和吳茂昆后来也获了不少奖项,足以回报了。假如这几个人能得奖,后来不断改进Tc的都能得奖了,那是没有道理的。德国和瑞士的两位科学家已经证明了氧化物的临界温度可以超过21K还是多少,表明这不能用传统BCS理论解释。这一点就足以证明氧化物的前景了。

          • 家园 因为他们是开端

            后面的几位还是照他们的路子走的。类似的有电子显微境的发明者,30年代他最初的系统,精度还不如光学显微镜呢。。。但开创了一条新路,炸药奖也是给他(和扫描隧道显微镜的发明人一起获奖,感言是要活的足够长。。。)

    • 家园 这本来就是全国大协作的项目

      可能有无数的无名英雄在背后出力。

      所以也就很难确定到底谁是头功,谁是二功。

      这和西方的公司制,老板制的主承包人的根本机制都是完全不同的。所以,根本就没有办法和目前的话语系统搭上界。

      没有办法用目前的价值观和话语系统,把过去的全国大协作过程中的工作流程和协作方法,重新表达成各级承包,逐级专利权。所以怎么说都是错。

      过去,说青蒿素是集体创作的,是唯一正确的表达方法。

      既然是全国大协作,当然是人人有功。

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      如果非要勉强套用目前的功利制度和功利体系,则不能看过程和细节,而是看,当初在项目立项的时候,是确定哪个单位作为主要牵头单位,这个单位的主要科技业务负责人,也就是项目牵头人。

      因为如果项目失败,这个牵头单位要负责任。

      • 家园 西方有一句俗语:成功有很多老爸,失败永远是孤儿

        -- 科学史上后来居上的事情常常发生,而科学家的内斗也并不因为国籍,宗教,政体,性别而改变。大家有空可以看看这篇有关胰岛素发现的长文,

        http://www.clinchem.org/content/48/12/2270.full

        西方科学家斗起来也是什么都干得出来。

        这期间,McLeod,Collip 阵营对Banting、Best阵营的很多遭遇和相互斗争也和屠老师,钟,倪老师,余老师中医院阵营对云南罗老师山东魏老师阵营的很多遭遇和相互斗争非常类似。

        类似的,我也写了激光的发明---

        http://www.cchere.com/alist/3083231]纪念激光发明50年曁NB颁奖季节讨论

        http://www.cchere.com/alist/3663713

        http://www.ccthere.com/alist/3083231

        与人斗真是科学发展的动力呀!这才是普世真理!

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