主题：【讨论】中国青蒿素的发现 -- qinhaosu
家园 但要去领拉斯克奖的时候，只能发给一个人，怎么办？ 如果非要勉强套用目前的功利制度和功利体系，则不能看过程和细节，而是看，当初在项目立项的时候，是确定哪个单位作为主要牵头单位，这个单位的主要科技业务负责人，也就是项目牵头人。当时的青蒿素研究牵头单位和项目牵头人是谁？还是疟疾药筛选牵头单位和项目牵头人有N个，谁先拿到药物谁赢？
就像济南战役，谁将红旗第一个插上济南城墙谁就是攻占济南第一团？
当年的疟疾药筛选除了青蒿素，没有搞出任何其它药物吧？
家园 【讨论】屠呦呦隐瞒不报青蒿素发明过程中他人的原始发明 屠呦呦隐瞒不报青蒿素发明过程中他人的原始发明
2011-12-2
本文提要：屠呦呦的“青蒿素发明”版本中从未提及余亚纲和顾国明在屠呦呦之前就选定青蒿作为重点研究对象、青蒿乙醇提取物达到60--80％抑制率的原始发明。屠呦呦侵占他人科研成果的行为应该受到科技界及全社会的谴责。
屠呦呦的专著“青蒿及青蒿素类药物”的前言中有一段叙述她如何发现青蒿的。原文如下：1969年1月21日“523”办正、副主任来中医研究院做动员工作后，中医研究院中药研究所应邀接受任务，命屠呦呦为课题组长负责全面工作。屠呦呦以用现代科学研究中医药为己任，相信具有五千年传统的祖国医药学一定有精华，值得继承发扬，发掘提高，遂从系统收集整理历代医藉、本草着手。于1969年4月在收集2千多种方药基础上，编辑了以640方药为主的《抗疟方药集》，继而组织鼠疟筛选抗疟药物。经二百多种中药的380多个提取物筛选，面对大量失败而不气馁，最后集重点于。。。青蒿上。
此外，她在专著的“青蒿素的发现”篇中除了更详细谈到《抗疟方药集》外，谈到她首选的胡椒，“因对疟原虫的抑杀作用不理想，不得不在考虑选择新的药物，同时又复筛以前显示较高药效的中药。。。因为中药青蒿曾出现过68％抑制疟原虫的结果，所以，对其进行了复筛。但结果仍不好，只有40％甚至12％的抑制率，于是又放弃了青蒿。。。下面就是大家熟知的精彩瞬间：屠呦呦在翻读《肘后备急方》时，“青蒿绞汁”一句话激起了她用乙醚提取青蒿的想法，最后取得成功。
因为屠呦呦在作报告或论文、专著中介绍青蒿素发现时从未提及他人的贡献，这么多年来，绝大多数人（包括大多数青蒿素研究的参与者）对余亚纲、顾国明的名字和工作情况一无所知。最近北京大学医学史研究中心的黎润红发了一篇文章：《“523任务”与青蒿抗疟作用的再发现》，中国科技史杂志2011年，第32卷，第4期，488-500页，让大家知道了青蒿素发明的细节，还原了当年真实的青蒿素发现过程。让大家眼睛一亮的更是那些已尘封40多年的档案资料。
现在让我们看一看二份从未公开的材料（见下面的照片），打字油印的一份是屠呦呦提供的《抗疟单验方集》，青蒿仅是其640种方药之一（第15页上），其中提到了“捣汁服”，但它的来源却是一连串的地名。另一份手写材料来自余亚纲的报告《中医治疟方、药文献》。当1969年屠呦呦和余亚纲在海南进行胡椒试验不理想之后，1970年屠呦呦被安排参加人事专案调查离开研究工作时，余亚纲和被523办公室派来的军事医学科学院的顾国明对上海市中医文献研究组1965年出版的《疟疾专辑》进行科学分析，梳理出使用频率最高的二个中药：雄黄和青蒿，并把青蒿列为第一。在1970年6月上报的这份材料中明确指出“青蒿一握，水二升，捣汁服”的说法来源于《肘后方》。
余、顾二人在此基础上，开始用乙醇提取青蒿，得到60--80％抑制疟原虫的结果；1970年底是报告所长崔楷和组长屠呦呦。因中药所一些人对中药筛选抗疟药的工作前途和信心不足，再加上当时为寻找治疗气管炎中药的工作任务正式下达，余亚纲被立即调往气管炎组，顾国明回到军科院，这一研究被中断。
屠呦呦从1971年6月起才又开始重新筛选中草药，并复筛青蒿，就是在1970年余亚纲和顾国明工作的基础上进行的。由此看来，屠呦呦向外宣称的青蒿素发现经过是有意隐瞒了余、顾二人的原始发明。屠呦呦掠取他人的学术思想，接收他人的实验探索成果，最后撇开了他们，编出了只有她一个人从青蒿中提取到100％抑制率的有效部位的故事。
屠呦呦整理的《抗疟单验方集》：
处方：青蒿三钱至半斤。
用法：捣汁服或水煎服或研细末，开水兑服。
来源：福建、贵州、云南、广西、湖南、江西。
备注：未提肘后方。
余亚纲整理《中医治疟方、药文献》：
药物：青蒿（一握）。
制剂：水二升，捣汁服。
来源：肘后方。
备注：说明依据1965年版《疟疾专辑》。
看到最第2838期New Scientist上Phil McKenna的文章《The modest woman who beat malaria for China》（2011年11月15日出版），其中说到“Miller and his NIH colleage Xinzhuan Su began digging into the drug's history. After reviewing letters, researchers' original notebooks and transcripts from once-secret meetings, they concluded the major credit should go to pharmacologist Tu Youyou.” 【译文：米勒和他NIH的同事苏新专开始挖掘这一药物的历史，在参考了信件、研究者原始记录和曾经保密的会议文本之后，他们得出结论是主要归功于药学家屠呦呦。】
我们有理由相信，屠呦呦及其中药所或者中医科学院不愿意将原始档案给国内对青蒿素发现史实进行研究的学者，但却可以给美国人展示“researchers' original notebooks”（研究者原始记录），可以说这样的资料绝不是什么国家的机密或保密文件，也不会因为获得了拉斯克奖而被国家有关部门指定为机密或保密文件，应该是完全可以提供给学者进行科学史的学术研究的，为什么不可以呢？
不过，应该提示的是，屠呦呦及其向美国人提供资料的单位是隐瞒了一些实质性材料的，他们仅提供了对说明对自己有利的原始资料，其中肯定刻意隐瞒了余亚纲的这份报告。
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=396469&do=blog&id=514240
家园 【讨论】北京中药所的青蒿素II不是真正的青蒿素 从临床疗效和毒性分析：北京中药所的青蒿素II不是真正的青蒿素
2012-1-12
1973年海南临床试验的青蒿素II就是青蒿素吗？
——从临床疗效和毒性分析，青蒿素II不是真正的青蒿素
中医研究院中药研究所（以下简称中药所）1978年编印的《青蒿抗疟研究1971-1978》第27页，“青蒿素（注：应为青蒿素Ⅱ）治疗疟疾临床疗效观察”一文中记载：“1973年9-10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟共8例，用青蒿素进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例，胶囊剂总剂量3-3.5克，……复查3周，2例治愈，1例有效（13天原虫再现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（第6天原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药，2例无效。” [1]这一试验结果说明，1973年用于临床试验治疗间日疟的3～3.5克胶囊剂和治疗恶性疟的4.5克片剂的效果及毒副作用没有显示出青蒿素应有的特点。其疗效非但比不上1972年治疗9例恶性疟7例有效的青蒿乙醚提取物， 5例恶性疟仅1例有效，其原虫在第6天就再现；3例有效的间日疟，1例于第13天就原虫再现。而且还出现了与实验动物相似的心脏毒副作用。真正的青蒿素0.3～0.45克分3天服治疗间日疟和恶性疟就能获得100%有效，青蒿素是一个毒性很低的药物。
下面是1972-1974年青蒿（黄花蒿）抗疟临床试验历次结果。
试验物
疗程
总剂量
治疗恶性疟
治疗间日疟
地点
试验
日期
试验
单位
有效/总例数
有效/总例数
北京青蒿
乙醚提取物
3天
18-36克
7/9
20/20
海南昌江
北京301医院
1972年
8-10月
中医
研究院
山东黄花蒿
乙醚提取物(黄1号)
1-3天
6胶囊
30/30
山东巨野
1973年9月前
山东中药所寄研所
以上均为粗提物，非结晶体。以下为结晶物胶囊或片剂。
北京青蒿
青蒿素II
3天
3天
4.5克
3-3.5克
5例，1例有效，第6天原虫再现；2例无效；2例因心脏出现期前收而停药。
3/3
海南昌江
1973年9-10月
中医
研究院
云南黄花蒿
黄蒿素
1-3天
0.9-2.0克
14/14 *
云南耿马
1974年10-12月
广州中医学院
1天
0.2-0.6克
4/4
沧源
山东黄花蒿素
3天
0.6-1.2克
19/19
山东巨野
1974年5-10月
山东中药所
寄研所
* 仅第1例用量为3天4.8克。表内数据摘自：①中医研究院中药研究所《青蒿抗疟研究》（1971-1978）第26、27页；②山东省中药研究所《中医药研究资料（内部资料）黄花蒿抗疟研究专辑》1980.1:55-57；③云南地区黄蒿素临床验证组，广州中医学院523小组《黄蒿素治疗疟疾18例总结》1975.2。
上表的结果表明，中医研究院于1972年8-10月，证明青蒿的乙醚粗提物治疗恶性疟和间日疟有较好疗效（但不是屠呦呦专著中多处所说“全部有效”）；云南药物所的黄蒿素和山东中医药所的黄花蒿素远低于青蒿素Ⅱ的剂量下，就能获得对恶性疟和间日症100％的疗效，且未见毒副作用；青蒿素Ⅱ疗效最差，安全性也最差。三者对比，青蒿素Ⅱ不是真正的青蒿素有效单体，黄蒿素和黄花蒿素才是青蒿的有效单体。1978年青蒿素抗疟成果鉴定会后，黄蒿素和黄花蒿素统一定名为青蒿素。
屠呦呦在其专著《青蒿及青蒿素类药物》（2009年1月化学工业出版社，简称专著）一书第2页和第43页中却这把这历史和结果改写成了：“1973年9-10月……再次赴海南昌江疟区进行临床验证，先用青蒿素片剂。初试5例病人，虽3例有效，但疗效不够理想。经及时追究，发现是片剂崩解度有问题，旋即将青蒿素原粉装入胶囊，由ΔΔΔ赴海南昌江现场观察疗效，以青蒿素3～3.5克治疗3例，全部有效。”[2]在这一段记述中，她修改了临床试验结果，既隐瞒了其青蒿素II对恶性疟疗效甚差，病人又出现心脏毒副作用的事实，又把“疗效不理想”归咎于“崩解度不好”（意指吸收不良）。但是令人不解的是，既然疗效不好是因崩解度不好所致，为什么病人又会出现与此前实验动物类似的心脏毒副作用呢？
尽管如此差劲的临床结果，却仍在她的专著“前言”中写道：“……1972年11月8日并从中分离提纯得到抗疟有效单体，命名为青蒿素（Qinghaosu，artemisinin），1973年经临床确证为青蒿中的抗疟活性单体，抗疟新药由此诞生”。难道以1973年这样8例的临床结果就可确证青蒿素Ⅱ就是青蒿中的抗疟活性单体？既然“抗疟新药由此而诞生”，为什么当时却中止试验呢？
应该指出的是，中医研究院中药研究所1978年编印的《青蒿抗疟研究1971-1978》中并没有这些描述，而是2009年屠呦呦才在新专著中做了改写的。人们不仅要问，为什么在时隔38年后，她写书时却隐瞒了当时因青蒿素II对恶性疟疗效差，又有心脏毒副作用而中止试验的历史事实？如果是有意这样做，这不应是一个科学家之所为。
历史真相又是怎样呢？请看523项目全国和地区管理部门原负责人老同志的忆述：
1973年9-10月，由中医研究院针灸研究所李传杰大夫为组长的临床试验组，再次到海南岛昌江地区进行临床试验。全国523办公室工作人员施凛荣和上海523办公室王连柱副主任到海南了解现场工作，也到昌江实地了解“青蒿素II”的试用情况。
据事后了解，该组在海南岛昌江县收治外来人口间日疟和恶性疟病人8例，由于效果不好，又出现较明显心脏毒副作用，带去可治疗14个病例的“青蒿素II”只试用了8例，便中止了临床观察。
1973-1974年，北京中药所“青蒿素II”的研究遇到困难，进展缓慢。但“东方不亮西方亮”，从山东省和云南省的523单位却传来了令人鼓舞的信息，坚定了全国523办公室继续抓紧青蒿项目的信心。[3]
这里所说的山东省和云南省“传来了令人鼓舞的信息”就是指云南黄蒿素和山东黄花蒿素的良好疗效。
当年参与青蒿素研究的人都了解，中药所自1973年青蒿素II 8例临床试验因4/5例恶性疟临床失败而中止试验，直至1975年上半年一直未提取出青蒿素Ⅱ或青蒿素再供临床试验。正是由于中药所1973年青蒿研究工作出现挫折，而山东、云南黄花蒿抗疟研究又取得良好进展，全国523办公室才组织中药所研究人员分别到云南和山东交流经验，并委托中药所1974年2月28日召开3家（中医研究院中药所、山东中医药研究所、云南药物研究所）青蒿专题研究座谈会。会议对1974年青蒿的研究工作提出明确要求：“要抓紧临床药品的落实。由山东省中医药研究所提取150人份，云南药物研究所提取30人份，中药所提取50人份有效结晶”的任务。但中药所却没有完成任务。由于1974年5-12月云南和山东的黄蒿素证实其优良临床疗效后，全国523领导小组于1975年4月在成都举行全国中草药专业会议，部署青蒿抗疟研究全国大协作、大会战。屠呦呦在其专著第43页却说“1974年‘523’办又下文委托中医研究院主持召开青蒿素协作会议，中医研究院服从安排，当年月28日到3月1日在院里召开‘青蒿专题研究座谈会（请注意当时不是叫青蒿素协作会议），……从而形成全国大协作局面”。这里她把这次会议和1975年在成都召开的中草药专业会议的时空进行混淆，误导不了解历史真相的读者。其实这次会议（1974.2.28）是在中医研究院青蒿研究工作受到挫折，而云南、山东两个研究所研究工作取得良好进展的背景下召开的，此时对青蒿抗疟研究的前景尚未定论，尚没有如她所说的“从而形成全国大协作的局面”。
屠呦呦还在专著第39页哗众地说：“1975年连原为523任务针灸抗疟研究的主力——广州中医学院亦弃针从药，开展青蒿素类药物的临床扩大验证工作”。这些说法也是完全不符合历史事实的。广州中医学院和中医研究院针灸研究所等单位，于1967年承担了523针刺治疗疟疾的研究任务。经过3年的研究实践证明效果不好，在进行总结后报523办公室，中止了针刺研究。1971年以后广州中医学院523小组承担脑型疟等凶型疟疾救治研究任务。期间接受了523办公室布置的多个药物的临床试验任务。她在专著中既隐瞒了1973-1975年上半年，他们一直拿不出供临床试用的青蒿素结晶，而云南、山东却获得突破性进展的事实，又隐瞒不提广州中医学院1974年10-12月用云南药物所的黄蒿素首先证实对恶性疟14例（含3例凶险型疟疾）全部有效的重要事实。她用刻薄的词语对广州中医学院进行贬低、中伤，既对合作单位极不尊重，同时借以否定别人的工作，来夸大自己的功劳。
广州中医学院523小组，李国桥由于在针灸治疟研究中，发现了恶性疟原虫发育规律和症状发作的关系（此523项目获1978年全国科学大会奖），并应用于抗疟药临床评价的研究，对药物作用特点的认识更直观具体，全国523办公室从1969年始就把常山乙硷、7002、6701、679等多种抗疟药临床评价任务交给李国桥小组，都能迅速拿出了令人信服的评价结果。1971年以后，又在脑型疟救治研究中积累了经验，1972-1974年期间全国523办公室又把重症疟疾救治药7351和有机镓等交给他进行评价。由于该小组具有独特的技术优势，在青蒿结晶物临床评价研究遇到困难时，1974年10月底，全国523办公室张剑方主任到云南现场检查工作，了解到云南的黄蒿素两个多月仍未有收到病例，把黄蒿素临床评价的任务交给正在中缅边境耿马县进行脑型疟研究的李国桥小组，经过3个月的试验作出黄蒿素治疗恶性疟“速效低毒，其杀虫速度超过氯喹”，服药后“使恶性疟原虫纤细环状体停止发育”等很有说服力的结论，并建议“把黄蒿素制成注射剂用于救治重症疟疾患者”。1975年2月写成“黄蒿素治疗疟疾18例总结”，当年山东中医药研究所的黄花蒿素在山东治疗间日疟26例亦获得了良好的结果。
1975年2月底，在全国各地区523办公室和部分承担任务单位负责人会议上，广东地区523办公室负责人把李国桥小组的《黄蒿素治疗疟疾18例总结》带到会议作汇报。全国523领导小组决定于4月在成都召开全国523中草药专业会议。会上李国桥报告了黄蒿素临床试验结果，对青（黄）蒿素的研究工作进行全面部署，组织全国十二省市、国家部门和部队开展了青（黄）蒿素抗疟研究的大协作、大会战。
屠呦呦专著的第39和41页用偷梁换柱、移花接木的手法，不但隐瞒了1973-74年云南、广州、山东地区黄蒿素取得突破进展的喜讯，而这两年他们拿不出有效的青蒿素结晶、遇到挫折而想散伙，受到卫生部批评的历史事实[4]，却以1973年那8例因效果不好、有毒副作用而中止试验的青蒿素Ⅱ的结果，谎称成是他们的青蒿素1973年“诞生”在先，广州中医学院1975年“弃针从药参与临床扩大验证”在后，这不仅是对广州中医学院523小组证实云南药物所黄蒿素临床疗效的历史事实的嫉妒和否定，也是对同行的极不尊重。
此外，我们还注意到，屠书在她所写的9个章节共38页中，就反复14次提及1972年发现提取到青蒿素，其中6次注明是1972年11月8日。出现频率之高，使人怀疑，是否是一种谎言百遍成真理的手法？但是人们相信的是历史事实和原始记录！
参考文献
[1]中医研究院中药研究所《青蒿抗疟研究》（1971-1978），P27。
[2]屠呦呦。青蒿及青蒿素类药物P2和P43.化学工业出版社，2009。
[3]张剑方等。《迟到的报告 五二三项目与青蒿素研发纪实》P18-19. 羊城晚报出版社，2006。
[4]卫生部负责人听取523办公室负责人座谈会汇报后的插话、讲话。1975.3.5。
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=396469&do=blog&id=528295
家园 【讨论】屠呦呦重新编著了1973年青蒿素8例临床试用报告 屠呦呦重新编著了1973年青蒿素8例临床试用报告
2011-12-14
本文提要：对比北京中药所早期文件与屠呦呦专著中有关1973年青蒿素(Ⅱ)临床试用报告内容，可以看出屠呦呦“编著”改动过多，仅依据1例恶性疟有效，并且存在着心脏毒性的1973年青蒿素(Ⅱ)得出“青蒿素即是青蒿的抗疟有效成分”的结论是不科学的。
请大家先比较二张照片：1978年中药所的报告p27页和屠书p43的照片。【1973年试验用的药物在当时的一些文件中也被称为青蒿素Ⅱ，而非青蒿素，所以这里使用青蒿素(Ⅱ)的写法。】
1978年中药所的报告中写道：
1973年青蒿素临床观察：1973年9～10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟共8例，用青蒿素进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例。胶囊剂总剂量3～3.5克，平均原虫转阴时间为18.5小时，平均退热时间为30小时，复查3周，2例治愈，1例有效（13天原虫再现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（原虫7万以上/mm3，片剂用药剂量4.5克，37小时退热，65小时原虫转阴，第6天后原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药（其中1例首次发病，原虫3万以上，服药3克后32小时退热，停药1天后原虫再现，体温再升高），2例无效。
屠呦呦在专著p43中是这样写的：
1973年9～10月以李传杰、刘菊福等组成的中医研究院医疗队再次赴海南昌江疟区进行临床验证，先用青蒿素片剂（当时尚处于文革时期，剂型室未回复业务工作，由他们送外单位压制）。初试5例病人，虽3例有效。但效果不够理想。经及时追究，发现是片剂崩解度有问题，旋即将青蒿素原粉装入胶囊，由业务副所长章国镇亲赴海南昌江现场观察疗效，以青蒿素胶囊剂3～3.5g治疗3例，全部有效。疟原虫被迅速灭杀，达到平均原虫转阴时间为18.5小时，平均退热时间为30h的疗效，证实青蒿素即为青蒿抗疟的有效成分。连续累积至1978年青蒿素鉴定会中药所共临床验证529例。
1973年10月结束首次青蒿素临床工作，即向“523”办汇报结果。
大家一眼就可以看出1973年中药所进行的青蒿素临床试验报告内容到了2009年出版的屠呦呦专著中完全变了样！不仅不再区分间日疟和恶性疟，也不再提心脏毒性问题，把无效有毒的北京中药所“1973年试用青蒿素(II)”写成“即是青蒿的抗疟有效成分”。
在化学结构没有测定之前，北京、山东、云南的研究人员都从青蒿或黄花蒿中提取、分离出了晶体，要判断哪个结晶是青蒿的抗疟有效成分完全决定于它们的生物学数据，特别是临床数据。以临床试验中的抗疟效果和安全性作比较标准，1973年青蒿素大不如1974年的黄蒿素。因此“北京的青蒿素是否就是青蒿的抗疟有效成分”这个问题长期以来备受争论。
北医学生黎润红在2011年9月30日发表的博文《青蒿（黄花蒿）抗疟有效成分临床验证引发的分歧》[http://blog.sciencenet.cn/u/hong840901]，对此作了详细分析。从该文可以得出结论：北京中药所1973年试用青蒿素(Ⅱ)的8例临床试验结果不能证明其与云南药物所得到的黄蒿素、并以此为基础在1978年命名为青蒿素是同一种化合物。
黎润红文中的重点提示和结论：
- 在当时特定的历史条件下，只有临床上验证某药物有效后而且没有毒副作用，或者在安全剂量范围内对人体有效、无毒才能说明真的有效。
- 青蒿（黄花蒿）提取物的临床验证是由不同的单位分别独立完成的。三家都证明各自的提取物对间日疟有很好的治疗效果，原虫转阴率为100%，不过对恶性疟的效果却有所不同。
- 因此单从疗效而言，首先验证青蒿（黄花蒿）的提取物对恶性疟有效的是广东中医学院，使用的是云南药物所提供的黄蒿素。
- 在青蒿素的结构、有效剂量以及疗效等方面都弄清楚之后，人们回顾性的看当时的临床验证结果时，由于中医研究院中药研究所的临床验证效果似乎并不够理想而且发现有心脏毒性，另外两家并没有出现类似的问题，因此有人对三家研究单位提取的单体是否为同一种物质提出质疑。
- 1974年2月28号～3月1号正在进行青蒿抗疟研究的北京、山东、云南三地四家单位的科研人员与523办公室和中医研究院的有关领导齐聚一堂，在中医研究院召开了青蒿研究座谈会，……提出三家之间的不同之处，
-- ①山东25mg/kg有效，北京100mg/kg有效；
-- ②C=O基分化，山东、云南差80（指红外光谱上羰基吸收峰有差别）；
-- ③熔点不同，山东：150～151℃，云南：149～150.5℃，北京155~156℃（屠呦呦报告的是156～157℃）是否做共溶试验。（根据最新版药典所采用的青蒿熔点是150～153℃。）
-- 当时云南和山东的有效剂量都比北京的要低。
表4 三个单位的验证结果比较
单位
北京
山东
云南（包括云南和广东两个小组）
间日疟
病例数
3
19
6
有效例数
3
19
6
恶性疟
病例数
5
15
有效例数
1
13
由上表可以看出：北京中药所的青蒿素(II)治疗恶性疟的有效率为20%，云南黄蒿素的有效率87%。
而且1973年北京中药所临床试用时使用的间日疟3.5g和恶性疟4.5g的青蒿素(Ⅱ)剂量也是超出想象的。
至此，大家一定会同意下面的观点：
1、 从熔点看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ) 不是青蒿素！
2、 从治疗恶性疟的效果看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ)不是青蒿素！
3、 从心脏毒性来看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ)不是青蒿素！
4、 从屠呦呦处心积虑修改原来的青蒿素(Ⅱ)的试验报告来看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ)不是青蒿素！
屠书中的写法值得注意的还有，既然写明这次临床试用的结果报告了523办，为什么还敢在2009年书中“编著”出不实内容呢？被重新“编著”的地方有：不区分间日疟和恶性疟，用间日疟治疗结果替代，不再提治疗恶性疟出现的毒性问题。最后还加上了一个“连续累积”的说法，难道从1973年开始到1978年北京中药所都是用3.5～4.5克剂量的青蒿素(Ⅱ)进行了529例临床试验的吗？如果像这本书的编著者这样记录中国这一成就药物的科学历史，我们中国科学家的素质真是值得被嘲笑的！
可以看出，1973年的试验不仅是失败的，而且中药所一直回避为什么不按照523办公室药物上临床的要求和标准，自己硬要将结晶物作为药物上人体试用的问题；从1978年的报告中可以看出，这次试验失败后，中药所至到1975年才恢复青蒿素的临床试验，也就是说1974年没做任何临床试验工作，等到1974年底广东李国桥使用云南黄蒿素临床试验成功后才继续开展工作，而且据四川中药所研究人员提供：1975年后北京中药所使用的应该是四川中药所提供的青蒿素。
还有值得提醒读者注意的是，从屠呦呦接受《天津日报》采访的习惯说法看，好像当时有人破坏和打击“革命”同志，所以这次在书中提到了做1973年试验的人员名字，想暗示什么？
补充：http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=396469&do=blog&id=295002
（第三篇文章的第11页，来源《青蒿研究工作座谈会资料，1975年11月，上海有机所藏》）
1973年青蒿素II疗效观察8例
1973年9～10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟八例进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例，胶囊总剂量3～3.5克，平均原虫转阴时间为18.5小时，平均退热时间为30小时，复查三周，2例治愈，1例治疗（18天原虫出现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（原虫七万以上，片剂用药剂量4.5克，37小时退热，65小时原虫转阴，第六天后原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药（其中一例首次发病，原虫三万以上，服药3克后32小时退热，停药一天后原虫在再现，体温再升高），2例无效。
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家园 【讨论】我对屠呦呦说法的一点点疑惑 我对屠呦呦说法的一点点疑惑
2012-1-9
说明：文章来自 http://www.dxy.cn/bbs/topic/21233282
重点提示：我的疑问是（1）现有证据表明，黄花蒿的水煎剂是有临床疗效的。artemisinin降解是与温度和时间相关的。所谓温度并不是一个决定性因素。 （2）现有数据表明（推论），用乙醇从Artemisia annua提取Artemisinin，在其粗体物中，是可以含有稳定的artemisinin的。这说明，将溶剂由乙醇换成乙醚，不是一个关键的因素。（3）现有数据表明，某些不含有artemisinin的蒿类在鼠疟模型上也可以获得非常高的抑制效果（94-98%）。因而鼠疟模型上的高抑制率并不能100%的导出含有Artemisinin的结论。（4）在我的逻辑看来，即使从葛洪的青蒿治疗疟疾获得启发，更为重要的是确定他描述的“青蒿”是什么？而当时，至少是有2个法定的植物来源。而屠呦呦没有对当时可能更为正统的来源植物青蒿（Artemisia apiacea Hance）有过具体的说明。这是我不能理解的。
【原创】我对屠呦呦说法的一点点疑惑
gofrom2004
2011-10-02 10:06
在多位网友的良好建议下，现补充一个摘要：
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我对屠呦呦以下这个经典说法有些疑问：
研究受挫之后，屠呦呦从《肘后备急方》中青蒿“绞汁”治疗疟疾的描述获得灵感，认识到高温煎煮破坏了有效成分（1），从而不用乙醇改用沸点较低的乙醚提取（2），该提取物在鼠疟模型上取得了100%的抑制率（3），终于获得目前最好的抗疟药青蒿素。
我的疑问是：
（1）现有证据表明，黄花蒿的水煎剂是有临床疗效的。artemisinin降解是与温度和时间相关的。所谓温度并不是一个决定性因素。
（2）现有数据表明（推论），用乙醇从Artemisia annua提取Artemisinin，在其粗体物中，是可以含有稳定的artemisinin的。这说明，将溶剂由乙醇换成乙醚，不是一个关键的因素。
（3）现有数据表明，某些不含有artemisinin的蒿类在鼠疟模型上也可以获得非常高的抑制效果（94-98%）。因而鼠疟模型上的高抑制率并不能100%的导出含有Artemisinin的结论。
（4）在我的逻辑看来，即使从葛洪的青蒿治疗疟疾获得启发，更为重要的是确定他描述的“青蒿”是什么？而当时，至少是有2个法定的植物来源。而屠呦呦没有对当时可能更为正统的来源植物青蒿（Artemisia apiacea Hance）有过具体的说明。这是我不能理解的。
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我对屠呦呦说法的一点点疑惑
by Pursat
其实，前年我就想写这篇文章了。当时我还找我喜欢的一位专门搞医学史的教授深入讨论过。教授也鼓励我写出来。可是我还是拖拖拉拉，收集的资料遗落在硬盘的一个角落，一直没有动笔。
突然获知屠呦呦获得Lasker临床医学奖，再看了获奖介绍和Cell上面对青蒿素发现史的介绍后，再次点燃了我的疑惑。屠呦呦讲了多年的一个“美好”的故事，终于（竟然）上到国际舞台了。这个故事容易让人产生“美丽的野蛮人”印象，因而更容易诱惑人。我没有能够看到更多的青蒿素研究原始资料，仅就发表的一些研究论文给我带来的疑惑表达出来，顺便做一点青蒿素和疟疾的科普。
研究受挫之后，屠呦呦从《肘后备急方》中青蒿“绞汁”治疗疟疾的描述获得灵感，认识到高温煎煮破坏了有效成分，从而不用乙醇改用沸点较低的乙醚提取，该提取物在鼠疟模型上取得了100%的抑制率，终于获得目前最好的抗疟药青蒿素。在读书期间，我就熟知这个故事了，也因此对屠呦呦非常敬佩，直到有一天。
有一天，我在查找青蒿素或者疟疾的论文的时候，在Pubmed看到一篇摘要，一个老外用传统的中药煎煮法（traditional tea preparations）做临床试验，测试Artemisia annua(黄花蒿)对恶性疟疾的临床疗效。当时，我对自己说，这个傻老外，真是不懂中文吃亏啊，中国科学家在70年代发现青蒿素的时候就知道青蒿一煮，青蒿素就分解了哈，就没有效了，再说青蒿素在水中几乎不溶嘛。不过，我还是顺便打开全文看了。该临床试验结果与我既往的认识很不一样，给我一个很大的冲击。于是我顺藤摸瓜，得到下面的线条，各位看官看好了。
关于温度，Artemisia annua黄花蒿的水煎剂真的没效么？
德国LUTZ HEIDE的研究组，在研究Artemisia annua(黄花蒿)传统煎煮方法口服后青蒿素药代动力学的摘要中写道【1】：Artemisia annua(黄花蒿)含有抗疟药青蒿素。干燥Artemisia annua的水煎剂用来治疗发热和疟疾记录在中华人民共和国药典上（看到这句我真想笑哈。咱中国人有人把这个当真么？貌似屠呦呦对咱中华人民共和国药典就不太上心。这个稍后再说）。14名健康男性志愿者服用了9克Artemisia annua叶子泡的茶水1升（两瓶矿泉水的量，貌似15分钟内喝完如果不太渴的话可能会有点撑）。作者测定了这9克叶子用开水泡出来的茶含有94.5mg的青蒿素哦。青蒿素的最大血药浓度均值为240+/-75 ng/mL。这个浓度是体外试验中恶性疟原虫青蒿素最小抑制浓度（9ng/ml）的26倍【2】。不同的煎煮方法，5克或9克（之所以选这个剂量，是应为中国人民共和国药典上的用量为4.5-9克！）干叶子获得的青蒿素量是不同的，在36.5-94.5mg/L之间。（一位叫Jansen的研究者对此有疑问，因为他用Artemisia水煎剂，只获得24.2 mg/L青蒿素【2】。但是在我看来，煎煮法依然可以获得相当量的青蒿素。24和94之间，仅仅是数倍的差别，这与我们“常规”认识的“1或者0”是有天壤之别的！） Lutz Heide检测了不同的煎煮方法获得青蒿素含量的区别。让我们看提取效率最低的一组：一升开水加入到9克干叶子，继续煮沸30分钟，室温下冷却再过滤，依然获得了37.8mg/L的青蒿素，提取效率依然有30%【1】。
从Artemisia annua干叶子中提取青蒿素，分析植物中青蒿素含量的方法，作者利于Zhao SS, Zeng MY的方法进行了改进，即1g粉碎的干叶子用Soxhlet 提取仪在100ml石油醚60-90摄氏度提取3个小时。溶剂蒸发后残余物溶于10.0mL乙醇，用HPLC检测。检测出该改良的Artemisia annua干叶子中青蒿素含量为1.39%。（60-90摄氏度三个小时哦！不担心青蒿素降解吗？！）
从这个小研究中，我们可以得知：1. Artemisia Annua（黄花蒿）即使煎煮30分钟，其水煎剂的青蒿素的提取效率依然有30%。2. 健康受试者服用9克Artemisia annua干叶子的水煎剂1升后相当于服用了94.5mg青蒿素，其青蒿素最高血药浓度可达240+/-75 ng/mL，是体外最小抑制浓度（9ng/ml）的26倍，足够产生临床效果了。
该研究组于是在2001年在民主刚果开展了临床试验，一个随机对照临床试验来评估Artemisia annua传统煎剂对无并发症恶性疟疾的疗效和安全性。无并发症恶性疟疾患者一组接受Artemisia annua传统煎煮法治疗（5g或者9克）【3】，一组接受奎宁治疗。1L的Artemisa annua水煎剂分4此服用：早上，中午，16:00, 20:00;连续服用7天。喹啉为每次500mg口服，每日三次，连服7天。结果如下。从症状缓解来说，水煎剂组和奎宁相似。第7天原虫转阴的情况为水煎剂组70-77%，奎宁组为91%。虽然水煎剂组复燃率高，但是35天的治愈率也有30-34%。这主要是5-9 克Artemisia annua干叶子水煎剂中青蒿素的量仅为94mg，且分为一天4次服用，仅为临床上青蒿素一般用量500mg/天的19%。
在2002-2003年，该研究组又在坦桑尼亚开展了一项随机双盲临床试验来评估Artemisia annua水煎剂对于恶性疟疾的疗效和安全性【4】。一组服用5g/9g Artemisia annua干叶子的1升水煎剂，每天一升水煎剂，连服7天；一组服用SP（磺胺多辛-乙胺嘧啶）。用安慰剂平衡两组，就可以做到双盲了。因为两组的复燃率都很高，因而提早结束了试验。第7天的结果为7/10(水煎剂) vs 7/9（SP）;第14天的结果为4/10 vs 4/9; 第28天的结果为1/9 vs 3/8.
该德国研究组开展的artemisia annua(黄花蒿)水煎剂健康受试者药代动力学研究以及在刚果和坦桑尼亚开展的2个随机对照临床研究清楚表明，青蒿素的水煎剂对于恶性疟疾是有临床作用的，能够缓解和清除临床症状，抑制/杀灭恶性疟原虫，尽管复燃率高。
所以我的疑问之一是，所谓高温提取破坏了青蒿素。对于早期探索阶段这个因素似乎不那么重要，因为即使沸水煎煮30分钟，水煎剂的提取率仍然有30%嘛。这和99%的提取率也仅是3倍的差距嘛。该研究组的临床试验中仅用了5-9克的黄花蒿，就可以取得明显的临床疗效。而屠呦呦的临床试验中粗提物的用量达到3g，BID或TID连服3天，临床疗效却很不理想。为什么？给我一个合理的解释？
而且，该研究组分析干叶子青蒿素含量的方法用的是Soxhlet 提取仪在100ml石油醚60-90摄氏度提取3个小时。60-90摄氏度3个小时哦。95的乙醇，其沸点是多少？什么？78.1摄氏度？青蒿素在这个温度下都分解了么？！于是产生了我第二个疑问。
2. 将提取剂乙醇换成低沸点的乙醚对于粗提物中是否能含有一定量的青蒿素有那么重要么？
青蒿素是溶于乙醇的。这点没有问题。屠呦呦的说法是，用乙醇提取不能获得青蒿素（或者说不能稳定获得青蒿素），是因为温度太高，青蒿素都降解了。于是，我找啊找，找到了一篇几乎和我意的论文：“Solubility of Artemisinin in Ethanol + Water from (278.2 to 343.2) K”,是浙江大学做的【5】。这项工作太基础了。感谢你们发表出来哈。Yi-Yu Cheng在该研究中发现，青蒿素在343.2K（即70摄氏度）中2小时后有轻微的（slightly）降解(it was noticed that artemisinin decomposed slightly in the solution at 343.2 K after 2 h), 于是70摄氏度以上的溶解度数据就没有测定了（从我现在想探究青蒿素最初发现历史的角度来说，缺乏后面的数据太可惜了）。该研究表明，在乙醇和水的体系中，青蒿素的溶解度随着乙醇浓度的升高而升高，随着温度的升高而升高（他们还给出了一个高精确度的方程）。在纯乙醇70摄氏度时，青蒿素的溶解度为0.01588（摩尔比率溶解度）。
对于青蒿素发现史，我从该文章的获得的解读是，以乙醇为溶剂，完全可以从Artemisia annua中获得具有稳定青蒿素含量的粗提物。乙醚的作用有那么大么？即便考虑到温度因素，也完全可以控制温度用乙醇来提取嘛，有必要把溶剂非得换成乙醚么？
3. “屠呦呦的1971年10月4日：让我们记住这一天”
在这一天，屠呦呦小组第一次成功地用沸点较低的乙醚制取青蒿提取物，并在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。”【6】
我的疑问是，提取物在鼠疟模型中获得100%的抑制率，这提取物里就一定含有青蒿素么？
在中国发现青蒿素之后，其他国家的研究人员也研究了当地的蒿属植物（Artemisia）的抗疟作用。其中，墨西哥和伊朗的学者发表了我所期待的文章。呵呵
墨西哥研究者1997在Parassitologia期刊中的研究论文称，当地的Artemisia ludoviciana的乙醇提取物在感染Plasmodium yoelii的鼠疟模型上获得了98.6%的疟原虫抑制率。ED50为29.2 mg/kg。但是他们在乙醇提取物中未能找到青蒿素【7】。
伊朗学者在2010年在Parasitol Res上发表了他们对本地蒿属植物抗疟性的研究【8】。干燥的植物用80%的乙醇提取，研究总提取物的抗疟活性以及用TLC，HPLC，1H-NMR技术来检测青蒿素。5种被研究的伊朗本地蒿属植物中有两种对多重耐药的恶性疟原虫表现出良好的抗疟活性。A. absinthium和A. Annua在200 mg/kg 4天的疗程下，对于Plasmodium bergei感染的BALB/C小鼠，其疟原虫抑制率分别为94.28%和83.28%。但是研究人员在所有被研究的5中蒿属植物中都没有检测到青蒿素。作者认为，这种蒿属植物的抗疟性能很可能与提取物中高浓度的精油（essential oils）相关。
这两项研究表明，即使完全不含有青蒿素，某些蒿类植物的乙醇提取物依然可以获得非常高的抗鼠疟活性（83-94-98%）。
4. 可是我还是有疑问。于是我也去翻葵花宝典。李时珍的《本草纲目》（1596年）清楚的记载了青蒿和黄花蒿两个条目；青蒿之后紧接着就是黄花蒿的条目。黄花蒿的条目较短，可以录在这里【9】。
黄花蒿（纲目）
『释名』臭蒿。
『集解』【大明约】臭蒿一名草蒿。『时珍曰』香蒿臭蒿通可名草蒿。此蒿与青蒿相似，但此蒿色绿带淡黄，气辛臭不可食，人家采一罨酱黄酒曲是也。
叶
[气味]辛，苦，凉，无毒。
[主治]小儿风寒惊热。时珍。
如果我做研究，我想，我应该首先弄清楚这里记载的青蒿和黄花蒿都是什么？有两个比较权威的工具书可供参考先，一个是《中国植物志》，一个是《中华人民共和国药典（一部）》。
植物分类学家在《中国植物志》上，是这样记录的【10】（我查询的是2009年获得国家自然科学一等奖之后的电子版）：
39. 青蒿 Artemisia carvifolia, A. apiacea Hance。作者比较了这个两个拉丁名植物的模式标本，“发现二者体态、叶、头状花序等特征无异，故后者为晚出异名，应予以归并”。“《本草纲目》等古本草记述的“青蒿花色淡青，淡黄色”者可能是本种。”“本种不含“青蒿素”，无抗疟作用。”
40. 黄花蒿 Artemisia annua L. “古本草书记述的“草蒿”（神农本草经）及“青蒿”（除花色淡青、淡黄色者外）与“黄花蒿”（本草纲目）无异，中药习称“青蒿”，而植物新通称为“黄花蒿”A. annua。
《中华人民共和国药典（一部）》对于中药青蒿几经调整【11】。
1953年版及其增补版中华人民共和国药典，都仅有一册，没有专门收入中药。
1963年版中华人民共和国药典分为两部，一部为中药，二部为西药。其一部对中药青蒿的规定为：“本品为菊科（Compositae）植物青蒿（Artemisia apiacea Hance）或黄花蒿（Artemisia annual L.）的干燥茎叶。”，这是前Artemisinin时代。
1977年《中华人民共和国药典（第一部）》对中药青蒿的描述为“本品为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L. 或青蒿Artemisia apiacea Hance的干燥地上部分。”这已经是后Artemisinin时代。中药青蒿的来源中黄花蒿和青蒿与前一版药典中的顺序调了一下位置。
到2005年版《中华人民共和国药典（第一部）》，中药青蒿的描述就成了“本品为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分”。植物青蒿被从中药青蒿中除名了！
屠呦呦在其叙述中，一开始就是叫青蒿，提取的结晶叫青蒿素I和青蒿素II【12】【13】。她也没有主动介绍过其提取原料-中药青蒿的植物来源。她的英文文章中，一上来就说Artemisia annua。我疑惑的是，在天子脚下的中医研究院工作，难道一点都不重视中华人民共和国法定的中药药典么？当时的药典对于中药青蒿的来源，明明有2个植物来源嘛。为什么在屠呦呦的论述中一直就没有区分这两种植物，只是在artemisinin明了之后，屠呦呦突然很有了很强的植物分类研究的兴趣，强行论证Artemisia annua即植物青蒿【12】,是中药青蒿的正品，黄花蒿是青蒿的异名。我不明白哈。在早期探索研究中，artemisinin还不知为何物的情况下，她是如何认定李时珍对青蒿的描述就是Artemisia annua。
根据《中国植物志》，即使在artemisinin大白天下的今天，中国的植物分类学家依然认为李时珍在《本草纲目》中描述的青蒿可能包含2种植物，一些是属于Artemisia apiacea Hance的形状状，一些是属于Artemisia annua的性状。仅仅凭葛洪的一句青蒿一握可止疟，我们并不能判断出葛洪的青蒿到底是那种植物。为什么屠呦呦没有讨论本草纲目中青蒿条目下描述下可能存在的2种植物，而直接就先知先觉的认定就是拉丁名所说的Artemisia annua呢？为什么完全忽略现代植物学分类学家的贡献？而且当时法定的药典中，Artemesia apiacea Hance排在Artemisia annua之前哈。您如何不做两者的分析，就直接将Artemisia apiacea Hance出局了呢？（确定一个植物，我想首先且最重要的一点是它的植物形状。它的药理活性，我想应该不是确定植物种属的一个先决条件。现在大家都在改良Artemisia annua，希望获得更高青蒿素含量的品种。如果我逆着这个方向改良，获得一个品种完全不含artemisinin。或者本来世界各地的Artemisia annua的青蒿素含量就相差巨大，对于那些天然不含artemisinin的Artemisia annua不知道在屠奶奶的眼里，它到底还是不是artemisia annua了？）
如果有时光倒流机器，将墨西哥和伊朗学者对蒿类抗疟疾研究发表在1960年代末，且发表在中国期刊上，或者干脆他们作为洋千人直接在523项目的会议中秘密报告了鼓舞人的试验结果，仅隐藏未找到artemisinin这一点。他们会取代屠呦呦现在的地位嘛? 如果墨西哥人和伊朗人也学会了《大红灯笼高高挂》【14】中的技术，一直咬定自己提取出了青蒿素，而他人按照这些洋千人研究的提示，果然在Artemisia annua中找到了Artemisinin。洋千人们是否会在这乌龙中中得一个大奖？尽管这种假设很无聊，但是很遗憾，逻辑上它是自洽的。
她所讲的这个貌似美丽的故事，给我带来不少的误导。因为逻辑上，屠呦呦的成果不能与墨西哥和伊朗的研究者区分开来：他们都发现一些蒿类植物在鼠疟模型上体现了高效的抗疟活性，但是很遗憾，这些蒿类植物中并不含有artemisinin。如果还有更大型的奖项颁给屠呦呦，希望能够讲一个让我能明白的故事。谢谢！
【1】 KARIN R?TH, KATJA TAXIS, GITTA WALZ, CHRISTOPH H. GLEITER, SHU-MING LI, AND LUTZ HEIDE. PHARMACOKINETIC STUDY OF ARTEMISININ AFTER ORAL INTAKE OF A TRADITIONAL PREPARATION OF ARTEMISIA ANNUA L. (ANNUAL WORMWOOD). Am. J. Trop. Med. Hyg., 70(2), 2004, pp. 128–132.
【2】 L. Heide. Artemisinin in traditional tea preparations of Artemisia annua. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (2006) 100, 802
【3】 Markus S. Muellera,, Nyabuhanga Runyambo, Irmela Wagner,Steffen Borrmann, Klaus Dietz, Lutz Heide. Randomized controlled trial of a traditional preparation of Artemisia annua L. (Annual Wormwood) in the treatment of malaria . Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (2004) 98, 318—321
【4】 Christoph H Blanke, Godson B Naisabha, Mussa B Balema, Godfrey M Mbaruku, Lutz Heide, Markus S Mu¨ ll. Herba Artemisiae annuae tea preparation compared to sulfadoxinepyrimethamine in the treatment of uncomplicated falciparum malaria in adults: a randomized double-blind clinical trial. Tropical Doctor April 2008, 38.
【5】 Long-Hu Wang, Yan-Ting Song, Yong Chen, and Yi-Yu Cheng. Solubility of Artemisinin in Ethanol + Water from (278.2 to 343.2) K. J. Chem. Eng. Data 2007, 52, 757-758.
【6】 傅新元. 屠呦呦的1971年10月4日：让我们记住这一天. http://group.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=453765&do=blog&id=488108&page=2
【7】 Malagón F,.Vázquez J, Delgado G, Ruiz A. Antimalaric effect of an alcoholic extract of Artemisia ludoviciana mexicana in a rodent malaria model. Parassitologia. 1997 Mar;39(1):3-7
【8】Ali Ramazani & Soroush Sardari & Sedigheh Zakeri & Behrouz Vaziri. In vitro
antiplasmodial and phytochemical study of five Artemisia species from Iran and in vivo activity of two species. Parasitol Res (2010) 107:593–599
【9】 李时珍. 本草纲目. （我仅在duxiu网上下载了本草纲目中相关页面的电子版，忘记版本信息了。Sorry）
【10】 《中国植物志》。（我仅从中国植物志网站上下载了相关页面，忘记版本信息了。Sorry）
【11】 《中华人民共和国药典》，1953年版；1953年版第一增补本；1963年版；1977年版；2005年版。（我仅从duxiu网下载该药典的相关页面，没有记录更具体的版本信息。Sorry）
【12】 屠呦呦. 青蒿及青蒿素类药物. 化学工业出版社. 2009.
【13】 张剑方.迟到的报道. 羊城晚报出版社。
【14】 张艺谋导演.大红灯笼高高挂。
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=396469&do=blog&id=527374
家园 个人意见..... 个人意见青蒿素的发现, 屠呦呦贡献最大， 可以参考一下青霉素的发明和提纯， 同意益者三友的意见， 她解决的是有无和大量制备的问题。作者本人的科研经历资历还稍欠缺，包括有些背景材料读的不够，有时候先有结论，再找证据。并且在本篇的说法也有矛盾之处，如药典的权威性等等。
以下全凭影响，读过的东西太久远了，错误之处还多包涵。
1．植物来源： 最开始的时候，屠呦呦并没有采用含量最高的黄花蒿，所以提取的时候，青蒿素的含量并不是最高的， 反而比较低。应该是在后来协作交流得到的信息，才用得最好的黄花蒿。这个植物来源是她后来很多问题的原因。包括其他植物化学研究都有这个道地药材的问题（植物分类鉴定）
2．在植物化学提取中，很多时候都是初提物表现出良好的效果，当进一步提纯时候，要不就是疗效消失，或者是毒性增加。所有的植物化学提取分离过程有一个假设就是：存在有单体（纯的化合物）在植物的疗效起作用。但是这个假设并不一定正确。只有在最后提纯到单体表现出植物的整个或部分的疗效，才能证实这个单体的存在。这样的研究很多，数不胜数， 成功的像麻黄碱，靛玉红，包括奎宁。不成功的就在笔记本中了。
3．温度确实可能不是决定性的因素，但是溶剂绝对是。七十年代的水能和现代的双蒸水一样吗？要是水里稍微有那么一点酸或金属离子什么的，整个的分子结构就完蛋了。
4．煎煮法确实能得到青蒿素，但是如果你有科研的经验，你必然要考虑是水溶性还是脂溶性的成分起作用。煎煮法不是最好的，再加上当时的植物来源，青蒿素的含量不高，几个因素加到一起，必然就要考虑溶剂的问题。当不确定是温度还是溶剂的问题，换成低沸点的脂溶性溶剂，就比较合理的选择了。而且这个方法还有效，当然就坚持了。如果没有植物来源较杂的问题，乙醇也许可以用，但是显然乙醚是更好的选择。到底她这时候知不知道石油醚的事情，就不好说了。
5．在乙醇水的体系中，80度可能分解，可是在Soxhlet 提取器在100ml石油醚60-90摄氏度提取3个小时， 却不一定分解哟。
6．鼠疟模型中获得100%的抑制率，这提取物里就一定含有青蒿素么？ 确实不一定，这同样是有个假设前提。但是估计多方面的试验结果可以支持这个假设。最后她得到了这个单体，当然是贡献了。有实物。
7．双氢青蒿素或还原青蒿素。经Zn(BH4)2、KBH4、AlLiH4还原。虽然没有提到硼氢化钠NaBH4。但是我倾向于确实是得到了，只不过还没有完成结构鉴定。屠呦呦研究最有力的就是当时只有她有大量的 青蒿素单体。而这是初期研究的最重要的。
8．以后的研究是锦上添花的。后来的纠纷最多是人品问题，但是不能否定贡献。
9．她要是像弗莱明一样淡薄名利，同样也能够提及他人的贡献，那也就没后来这些事情了，网上也就和谐的多了。
家园 【商榷】作者本人的科研经历比较有限罢 比如作者引用的一条
屠呦呦的说法是，用乙醇提取不能获得青蒿素（或者说不能稳定获得青蒿素），是因为温度太高，青蒿素都降解了。然后引用后人实验里青蒿素高温下相对稳定来质疑屠呦呦转用乙醚这个方法。我本人的科研成绩不彰，但是文献的确看过很多，模仿实验也不少。经验教训之一是，虽然大多数报告里的实验结果是真实的，但是不能想当然地认为原作者对该结果提出的科学解释一定是合理的。(经验教训之二，基于真实的实验结果，即使一时没有合理的科学解释，只要研究方法论是正确的，仍然可以继续前进。)
屠呦呦换下乙醇改用乙醚是青蒿素发现过程中的关键转折，我的理解是，在此高温或许并不是导致之前实验失败的主要因素，同样，之后也不是成功的关键因素。从乙醇／水体系向乙醚转换，除了温度之外，还发生了一个至少在我看来更为重大的改变：消除了乙醇作为亲核试剂可能对青蒿素结构的破坏。以乙醇／水为溶剂，乙醇再少也是以摩尔计，而要提取的青蒿素最多不过毫摩尔级，三个数量级的差异可能使乙醇亲核效应变得非常明显，乙醇的进攻目标正是青蒿素活性的关键结构因素：过氧桥。乙醚就正好没有这个问题。
同样地，不能因为后来一些人用热水获得很好的提取结果，就否认乙醚法的贡献。道理也很简单：不同的人用的水，可能是不一样的。换了我，就不会总去琢磨水怎么才对怎么就不对，因为这非常麻烦，而会用其他的纯度、质量都较容易控制的溶剂。
家园 从结构和化学角度讲 用乙醚萃取青蒿素是很合理的。从后来的青蒿素及其衍生物的抗疟的实际效果来讲，乙醚法的贡献是应该给予肯定的。但也不应该过份拔高，毕竟这个发现过程中的几个关键的环节中，采用乙醚仅仅是改变了提取温度，细心一点的人，不难发现问题--按《肘后备急方》的描述进行重复就能发现活性，都不用萃取。只要发现这一点，改变提取溶剂和温度，是迟早也是必然的事，具体落到哪个人的头上，那是偶然因素。屠呦呦只是适逢其时、其位而已。从发现活性这一点上，荣誉应该归俺们的老祖宗。
至于化合物的提取的成果和荣誉归属方面，基本同意楼主的观点：青蒿素的发现是众多科研人员的心血，片面地归功于某个人，是非常不合适的。西方国家将青蒿素的发现归功于屠呦呦一个人，恰好是否定了青蒿素发现过程中最有意义的一点：集体的智慧和力量。俺更敬佩那些为青蒿素的发现尽心尽责、做出巨大贡献、淡泊名利的科研人员。这些人，才是最应该得到掌声和鲜花的。
题外话：正好刚刚看过《猛龙腾飞 闲话歼10诞生记》一文，外链出处，俺觉得成都611所和成飞的科研人员那是真的牛，有点逆天的味道。
家园 青蒿素的发现, 屠呦呦贡献最大 老祖宗的方子是复方，根本不知道有效成分为何， 因此也不能用来根治疟疾。
那些为青蒿素的发现尽心尽责、淡泊名利的科研人员， 只是些技术员－－没有屠呦呦意识到用低温萃取有效成分，他们再做一百年也做不出青蒿素。
家园 同意青蒿素的发现屠呦呦贡献最大这一点 但不能同意你的其他说法。
东晋葛洪《肘后备急方》中“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服，可治久疟”，这叫复方？
不知道有效成分为何，因此也不能用来根治疟疾这里有因果关系？那些为青蒿素的发现尽心尽责、淡泊名利的科研人员，只是些技术员贡献是以职称、职务而论的么？
没有屠呦呦意识到用低温萃取有效成分，他们再做一百年也做不出青蒿素。青蒿抗疟有活性，是古书中记载的，后来的发现也说明古方是真实可信有效的。而不同的提取方法，活性差异悬殊。那改进提取方法是顺理成章的事。屠呦呦的贡献在于，她率先提出用乙醚萃取，改进了提取方法，确定了粗提物的生物活性，从而导致了研究有重大突破，引导研究方向集中于蒿类植物。但这不意味着其他人不可能做到这一点。你说一百年过于夸大其辞了。至于活性成分的分离提纯过程中，其它单位的贡献也是非常巨大、不可磨灭的，起到了关键性的作用。外链出处
有关青蒿素的历史回顾很多。一个药物的发现，除了确定粗提物有效以外还有提纯、药理、结构、临床等部分。屠呦呦的工作有前人的基础，她的研究小组其他成员有重要贡献。也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。例如，中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。在中医研究院用自己提取的结晶做临床实验结果不够理想并发现毒副作用时，云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。而现在使用较为广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物则是由中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等于1976年后多年研究的结果。科学研究，有偶然性，也有必然性。过度拔高和过度贬低都不好。
家园 【讨论】从屠呦呦获得的拉斯克奖所依据的三个方面谈起 从屠呦呦获得的拉斯克奖所依据的三个方面谈起
2011-11-30
本文提要：青蒿素发明史证实，把青蒿带到523项目组的是余亚纲和顾国明；首先分离青蒿素的是钟裕蓉；首先做青蒿素临床试验的是李国桥。
青蒿素类抗疟新药的发明挽救了千百万人的性命，这一辉煌成就是中国科学家在继承、发扬中医药宝贵临床经验而后取得的。中国人由此获得世界级的拉斯克奖是实至名归的。那么为什么拉斯克奖颁给屠呦呦后会在中国会引起那么大的争议呢？
据提名人说，屠呦呦获得拉斯克奖的关键是看三个方面：一是谁先把青蒿素带到523项目组。二是谁提取出有100% 抑制率的青蒿素。三是谁做了第一临床实验。提名人认为，美国人颁奖，注重科学发现的思维而不在乎是谁做的。美国人不会把奖颁给一个具体做事的人，而只会颁给告诉你做这件事的人(1)。 那么，我们就从历史事实来看看，这“三个第一”更优先属于哪一位。
一、首先将青蒿的抗疟作用引入“523项目”的是余亚纲和顾国明.
1969年余亚纲跟随屠呦呦从胡椒提取物入手，进行鼠疟试验，抑制率曾经达到84%，因临床试验结果不理想而放弃。
1970年屠呦呦被安排参加人事专案调查，留下组员余亚纲一人继续工作。他和“523办公室”派来的军科院的顾国明从《疟疾专辑》（由上海市中医文献研究组出版）筛选出使用频率最高的雄黄和青蒿，并且在1970年6月的上报材料中明确指出青蒿“一握，水二升，捣汁服”的说法来源于《肘后备急方》。由于顾虑到雄黄的毒性，他们先用青蒿乙醇提取物进行鼠疟试验，抑制率可达60-80%(2)。关于这个工作，屠呦呦在她的书中写到：“经过100多个样品筛选的实验研究工作，不得不再考虑选择新的药物，同时又复筛以前显示较高药效的中药。因为中药青蒿曾出现过68%抑制疟原虫的结果，所以对其进行了复筛”(3)。这里所说的复筛就是基于余亚纲和顾国明在屠呦呦之前的研究结果。事实上，他们还出现过90% 的抑制率，并向屠呦呦汇报过。这样才使得屠呦呦对余亚纲做的结果比她做的“胡椒提取物对疟原虫抑制率高达84%”还要高有了深刻印象。
从上述历史事实可以肯定两点：1）用青蒿进行抗疟筛选的想法和做法最早出自余亚纲和顾国明，而不是屠呦呦；2）1971年屠呦呦是在胡椒和其它中药的筛选结果不佳后，才在余亚纲和顾国明1970年研究的基础上对青蒿进行“复筛”的。因此首先将青蒿的抗疟作用引入“523项目”的不是屠呦呦，而是中医研究院中药研究所的余亚纲和军事医学科学院的顾国明。
二、屠呦呦首先做出鼠疟和猴疟100%抑制率和用于临床实验的是青蒿的乙醚提取物，不是青蒿素
1971年10月屠呦呦分离得到乙醚中性提取物，鼠疟和猴疟均为100%的抑制率，结果稳定，并于1972年8-10月在海南岛昌江地区首先成功地用于治疗恶性疟和间日疟(2,3)。我们认为，仅仅作为一种粗提物就能够得到这样的临床结果，特别是对恶性疟有效，是十分可喜的。这是屠呦呦的最大贡献。
发现乙醚粗提物的抗疟作用意味着找到了青蒿的抗疟有效部位。但这种黑色膏状物难于质量控制，不利在临床上推广使用。只有从这种混合物中分离出的有效单体才能解决问题。事实证明在分出针状结晶青蒿素之后，各项化学和药学研究才得以顺利展开。
三、首先分离到青蒿素单体的是更年轻的研究实习员钟裕蓉.
开始屠呦呦和倪慕云试图用氧化铝色谱柱分离乙醚提取物的有效单体，未能成功。组员钟裕蓉通过查阅文献了解到用硅胶色谱柱分离中性化合物比用氧化铝色谱柱更有效，然后参照了文献用的洗脱液配方（石油醚、乙醚－石油醚，后因乙醚容易挥发，改用乙酸乙酯－石油醚）作梯度淋洗，于1972年12月(或谓1972年年底)分离得到了三种结晶，分别记录为结晶I、结晶II和结晶III，其中仅结晶II有抗疟作用，以后中药所向523办公室书面汇报时称之为“青蒿素II”(2,4,5)，后直接称之为“青蒿素”。
屠呦呦在她的专著中称“1972年11月8日分得三种结晶即青蒿甲素、青蒿素及青蒿乙素 ”(3) ， 还提到“1972年11月17日屠呦呦在北京召开的‘523’全体大会上，报告了首次青蒿抗疟30例全部有效的疗效总结，引起再次的极大关注” (注：这里说的是乙醚粗提物的临床疗效。间日疟21例有效，恶性疟9例中7例有效)。如果屠呦呦在1972年11月8日已经分离到抗疟有效单体并命名为“青蒿素”，那末在1972年11月17日还没有任何单位的任何人分离到结晶成分时，为何在这次大会上她竟没有提到这个重大发现？“523办公室”也没有因此得到这个信息？（据查实，1972年11月17日并未开过什么全体大会）
从上述历史事实也同样可以肯定两点：1）钟裕蓉舍弃了屠呦呦和倪慕云的用氧化铝色谱柱分离方法，采用硅胶色谱柱成功地分离到青蒿素；2）钟裕蓉分离到青蒿素时，屠呦呦并没有和她在一起，更谈不上思维来自于屠呦呦，所以首先分离到青蒿素的人不是屠呦呦，而是钟裕蓉。
四、首先做青蒿素II临床试验的人是李传杰和章国镇.
1973年9－10月，北京中药所将青蒿素II先制成片剂，到海南昌江地区进行临床试验。以后又改为胶囊，再赴昌江，共试验8例，因效果不理想，还出现心脏毒性而中止。（2） 带领临床试验组的是李传杰和章国镇，不是屠呦呦。
这8例临床试验结果在1978年前中药所和上报523办公室的各种报告里均有记录，现在这一临床试验的结果一直受到了523办公室和其他协作单位的质疑，青蒿素II是否就是青蒿素？因为云南和山东提供的青蒿素在临床上不但疗效好而且没有毒性。二者差异非常大。
五、首先肯定青蒿素临床治疗抗药性恶性疟具有高效、速效、低毒特点的是李国桥.
1974年10-12月，广州中医学院的李国桥，用云南药物研究所罗泽渊提供的青蒿素（原称黄蒿素），用于18例疟疾患者，其中14例为恶性疟患者，肯定了青蒿素治疗抗药性恶性疟的高效、速效和低毒的特点(2)。
小结：
拉斯克奖的评奖委员会把中国青蒿素研究团队应得的荣誉归诸于屠呦呦一个人，是违背中国科学家发明青蒿素类抗疟药的真实历史的。
参考文献
1）Lasker Foundation, 2011 Winners, Lasker-DeBakey, Clinical Medical Research Award, Award Description
2）张剑方，《迟到的报告—五二三项目与青蒿素研发纪实》，羊城晚报出版（2006）16、18、27－32页
3) 屠呦呦，《青蒿及青蒿素类药物》，“青蒿素的发现”、34－36、39页
4）中医研究院中药研究所，《中药青蒿的抗疟研究(1971-1978), “前言”》
5）中医研究院中药研究所，《中药青蒿的抗疟研究》，1975年11月
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