主题：【讨论】柳叶刀预印文章：武汉并非新冠病毒动物传人发生地 -- 菜根谭

SARS-CoV-2在人类宿主中的早期秘密传播和进化

背景：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）于2019年12月底在武汉市首次发现，并导致正在进行的2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行。迄今为止，这种大流行已经夺走了全世界一百万人的生命，其起源仍然未知。

方法：在这项研究中，我们开发了一种使用SARS-CoV-2全基因组序列搜索变异最少的菌株的方法。根据简约原则，突变最少的菌株应该是所有SARS-CoV-2的系统发生根。我们进一步研究了SARS-CoV-2在人类宿主中的适应性进化过程，使用突变最少的菌株作为系统发生根，并分析了其在不同国家/地区的菌株多样性。

发现：根据它们的编码区同一性，我们将4571个SARS-CoV-2基因组序列分为2019年12月至2020年7月之间从人类宿主收集的2449个病毒株。我们发现SARS-CoV-2（NC_045512）株首先在武汉并非最少突变的菌株。在我们的数据集中，有41个SARS-CoV-2菌株的全局点突变少于NC_045512菌株。由于SARS-CoV-2变异性低，在四大洲的八个国家中发现的变异最少。在五个SARS-CoV-2的基因中鉴定出八个阳性选择位点，其中四个存在于SARS-CoV-2的人际传播早期。NC_045512菌株具有两个阳性选择位点，一个在RNA依赖性RNA聚合酶（L314P）中，另一个在刺突蛋白（G614D）中。对不同国家/地区SARS-CoV-2菌株多样性的统计分析表明，印度次大陆具有最高的菌株多样性。此外，基于SARS-CoV-2的突变率，我们估计人类宿主中最早的SARS-CoV-2传播可追溯到2019年7月或8月。

解释：我们的结果表明，武汉不是人与人SARS-CoV-2传播首次发生的地方。在传播到武汉之前，SARS-CoV-2在人与人之间的传播过程中已经经历了适应性进化。阳性选择位点可能有助于不同SARS-CoV-2菌株的不同临床特征。突变最少的菌株的地理信息和菌株多样性均表明，印度次大陆可能是最早发生人与人之间SARS-CoV-2传播的地点，该爆发发生在武汉爆发之前的三四个月。我们的研究有助于阐明SARS-CoV-2在人类宿主中的早期秘密传播和进化，并为全球管理COVID-19大流行提供新的思路。