主题：【原创】乙肝及其他（普及版） -- 紫色月亮

我打过好几套乙肝疫苗，好像每套要打3次左右，长达半年。但是每打完一套后检查没有抗体产生，这是什么原因呢？

乙肝治疗的新概念

http://www.lifeweek.com.cn/2008-12-24/0002423433.shtml

◎ 袁越 2008-12-24

今年11月召开的美国肝病研究协会年会上，来自全世界的乙肝专家们提出了一个治疗慢性乙型肝炎的新概念，乙肝不再是一个不可治愈的顽症了。

小红（化名）是个北京女孩，5岁时的一次例行体检发现自己是澳抗阳性（俗称“乙肝大三阳”），因为怕遭到歧视，一直瞒着。高一时（2000年）家人怕影响小红高考，在一家医院开始为她治疗。当时小红的肝功能正常，打了半年普通干扰素后没有效果，遂改吃拉米夫定，半年后小红血液中的乙肝病毒DNA载量（浓度）就从108拷贝/毫升下降到103拷贝/毫升，但E抗原没有转阴。吃到14个月后再去检查，DNA反跳到106拷贝/毫升。为此她家人找到首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月大夫为她治疗，经化验小红为YMDD变异阳性，即她体内的乙肝病毒已经出现了对拉米夫定的耐药。当时距离高考还有几个月，为了控制病情，陈新月建议小红继续服用拉米夫定，直到高考结束后停药观察，寻求合适的治疗机会。

2002年，小红考上了外地一所大学，每3个月检查一次肝功能。一年半后出现转氨酶升高（299U/L），陈新月认为抗病毒治疗的时机终于来了。考虑到小红曾经接受过普通干扰素和拉米夫定治疗，均无效，陈新月建议她改用长效干扰素外加拉米夫定进行联合治疗。干扰素需要冷藏，于是小红每个月花50元钱租用了学校门口一家冷饮店的冰箱，每星期去那里给自己打一针长效干扰素。一开始每针的剂量是180微克，小红出现了较为严重的干扰素不耐受现象，整天肌肉酸痛，昏昏欲睡。考虑到小红体重较轻，陈新月决定降低剂量，改用135微克，情况有所好转，但仍有轻微的副作用。这一次小红坚持了15个月，E抗原终于转阴，出现了E抗体，即从乙肝“大三阳”变成了“小三阳”。在巩固治疗的半年中，陈新月观察到小红的乙肝表面抗原滴度（浓度）也有了明显下降，这是一个信号，说明小红的免疫系统反应良好，继续治疗下去的话有表面抗原转阴的可能。为了永久摘掉乙肝的帽子，小红和她的家人同意了陈教授的治疗方案，终于在治疗了 2年半，花费了将近20万元人民币之后，乙肝表面抗原转阴，并出现了具有保护性的表面抗体，也就是通常所说的乙肝“临床治愈”。截至目前，陈新月已经对小红随访了2年多，小红血液中的乙肝病毒DNA和乙肝表面抗原均检测不到了，血液中的乙肝表面抗体依然维持阳性水平，肝脏穿刺病理检查也都正常，小红完全可以像健康人一样生活。

小红的故事并不是偶然的。今年11月初在美国旧金山召开的美国肝病研究协会（AASLD）年会上，来自世界各地的医生报告了多起成功的案例。包括陈新月大夫在内的国内外专家一致认为，对符合一定条件的慢性乙肝病人来说，只要治疗得法，达到临床治愈已经不再是遥不可及的梦想。

让我们以小红为例，看看这个新的治疗概念究竟是怎么一回事。

小红的免疫系统

几乎可以肯定，小红身上的乙肝病毒来自她母亲。

乙肝是一种通过血液和体液传染的疾病，中国有超过1.2亿的乙肝病毒携带者，占全世界总数的1/3。乙肝病毒欺软怕硬，成年人的免疫系统比较强健，绝大部分成年人感染的乙肝病毒都能被自动清除出去，无需治疗，也不会变成慢性乙肝。儿童就不同了，尤其是新生婴儿，他们的免疫系统尚未发育健全，有超过 90%的可能性转变为慢性乙肝。这就是为什么乙肝在中国传播的主要途径是母婴传染。

“乙肝病毒是世界上最聪明的病毒。”意大利著名的乙肝专家费鲁西奥·波尼诺（Ferruccio Bonino）教授对本刊记者说，“乙肝病毒进入肝细胞后，会形成‘共价闭合环状DNA’（cccDNA），它就像一条迷你染色体，躲藏在肝细胞核里。一旦遇到合适机会，就会以自己的DNA为模板，利用宿主细胞自身的核苷酸，复制出大量的乙肝病毒，入侵健康的肝细胞。”

不同的病毒有不同的扩散方法。流感病毒采用一种“残酷”的办法，就是把宿主细胞弄破，然后大量释放出来。流感病人之所以会喉咙疼痛，就因为病人的呼吸道上皮细胞被病毒弄破，大批死亡的缘故。相比之下，乙肝病毒就狡猾多了，它采用一种较为“温和”的办法，让宿主细胞表面生出一个“芽”，自己躲在这个“ 芽”里，随着它脱离母细胞扩散。整个过程中宿主肝细胞并不会有明显的损伤。

“科学家们正在研究乙肝病毒的这种特性，希望用cccDNA做载体，把外源基因导入人体细胞，实施基因疗法。”波尼诺补充说。

对于像乙肝病毒这样的“温和”病毒，如果人体免疫系统睁一只眼闭一只眼，也许就没事了。但是，人的免疫细胞一发现某个细胞被异物感染，就会本能地对它发动攻击，免疫细胞攻击的本意也许是针对病毒，但却波及被病毒感染的肝细胞。当被感染的肝细胞死亡后，原本只在细胞内部的转氨酶就会被释放到血液里，这就是为什么肝炎病人的转氨酶水平会升高的缘故。明白了这一点非常重要，这说明乙肝病毒本身对肝功能并没有太大影响，转氨酶升高是病人的免疫系统开始工作的标志。

以前人们不明白这一点，把降转氨酶作为治疗乙肝的唯一目标。后来发现，即使转氨酶的水平恢复正常，只要病毒仍在复制，免疫系统仍会继续对被感染的肝细胞实施攻击，时间长了病人的肝脏就会硬化（纤维化），甚至引发肝癌。根据统计，像小红这样通过母婴途径染上慢性乙肝的病人，长大后得肝硬化或者肝癌的概率大于40%，这是一个非常可怕的数据。

所以，治疗乙肝，最重要的不是保肝降酶，而是通过清除或长期抑制乙肝病毒的复制，让免疫系统找不到攻击的靶位点（即被病毒感染的肝细胞），从而彻底消除炎症，恢复肝功能。

小红的妈妈就是一个很好的例子。她也是“大三阳”，但转氨酶正常，肝功能也正常。她对自己的病情已经有了一定的认知，所以并不太着急，只是定期来陈新月教授这里做身体检查，等待合适的治疗机会。

“像她妈妈这种情况，一般工作中的接触基本上不必担心被传染。”陈新月教授对本刊记者说，“只要她不去输血，定期检查，完全可以像一个正常人一样生活和工作。社会上对乙肝病人的歧视是毫无根据的。”

正是因为社会的歧视，让小红的妈妈倾尽所有，一定要治好女儿的病。这种歧视，使得小红的治疗过程带上了鲜明的“中国特色”。

校门口的冰箱

如果校门口没有那台冰箱，小红也许就不会用干扰素治疗了。

干扰素是这次肝病大会的明星，代表治疗乙肝的新思路，但其实它是一种老药了，早在1997年就被美国FDA批准用于乙肝治疗。事实上，干扰素是国际公认的治疗病毒性感染的经典药物，所有的人在感冒的时候都会分泌干扰素，感冒的大部分症状，包括头疼、发烧和肌肉酸痛等等都和干扰素有关。

那么，人体是如何知道病毒来袭的呢？原来，大部分病毒在复制过程中都会经过双链RNA这一步，流感病毒、艾滋病毒和乙肝、丙肝病毒等等都如此。正常情况下人体内几乎不存在双链RNA，于是，双链RNA就像一个信号，让细胞迅速开始大量分泌干扰素，迎接病毒的挑战。

接下来发生的事情，就众说纷纭了。有人认为，干扰素能促使细胞分泌某种蛋白酶，阻止病毒入侵。还有人认为，干扰素能促进细胞生产更多的MHC（一种蛋白质聚合物），更好地把隐藏在细胞内部的病毒带到细胞表面，供免疫细胞识别……总之，关于干扰素的抗病毒机理，目前存在好多种理论。但不管怎样，干扰素是脊椎动物进化出来的最有效的抵抗病毒入侵的手段。

“乙肝病毒很聪明，它会抑制宿主的干扰素分泌。”波尼诺告诉本刊记者，“所以我们要人工补充干扰素，调节人体免疫功能，帮助人体抵抗病毒。”

这道理听上去很充分，但实际操作起来问题就多了。首先，干扰素有很强的“感冒样”副作用；其次，干扰素还会降低病人的血小板，甚至会让病人出现牛皮癣等免疫功能紊乱的症状；再次，干扰素并不能直接杀死病毒，它本身只是一种免疫调节剂，必须借助人体自身免疫系统的力量才能达到目的。如果病人自身的免疫系统不够强大，或者对干扰素不敏感，疗效就会大打折扣。

更要命的是，干扰素是蛋白质，这就决定了它必须冷藏，注射给药，不能口服。而且，干扰素在人体内的代谢速率很快，早期的普通干扰素必须每两天注射一次，这就给病人带来诸多不便。

“而在中国这样一个乙肝歧视严重的国家，问题就更多了。”陈新月大夫对本刊记者说，“很多病人不能遵医嘱按时注射，因为他们怕被别人知道。所以，当核苷类似物出来的时候，很多病人都放弃了干扰素，转向了这种新药。”

顾名思义，核苷类似物就是一种和正常核苷（酸）结构类似的化学物质。大部分病毒在复制的时候都需要一种“逆转录酶”的参与，这种酶是病毒特有的，它的底物就是核苷（酸）。于是，核苷类似物依仗自己的结构相似性，代替了真正的核苷（酸），和逆转录酶结合在一起，终止了正常的逆转录过程，病毒因此也就没法继续复制了。

拉米夫定是第一种用于抑制乙肝病毒的核苷类似物药，曾引起患者和医学界的极大关注。这种药价格相对便宜（目前最便宜的一个月只需要400元），基本没有副作用，对绝大部分患者都适用，而且药效显著，在大多数情况下都能迅速降低病毒DNA载量，抑制病毒复制。

更重要的是，拉米夫定是口服药，乙肝病人可以在神不知鬼不觉的情况下开始治疗。当年小红的情况就是很好的例子，她只吃了半年拉米夫定，血液中的乙肝病毒载量就下降了5个Log，也就是10万倍。

但是，核苷类似物就像抗生素那样，作用机理单一，病毒很容易产生抗药性。小红吃了14个月的拉米夫定后，血液中的乙肝病毒载量又上升了1000倍，说明她体内的病毒已经产生了抗药性。停药后不久，转氨酶便出现反跳，说明免疫系统又开始攻击肝细胞了。

当时尚无新的核苷类似物可供选择，如果小红的病例发生在现在，她可以有两种选择：第一，她可以换一种新的核苷类似物药。目前中国已经有4种核苷类似物被批准上市，除了拉米夫定外，还有阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。它们的疗效各有不同，抗药性的产生速度不一样，但因为它们的作用原理都是类似的，因此不少病人迟早都将不得不再次面对抗药性问题。也就是说，小红一旦开始吃药，如果没有发生E抗原的血清学转换，将不得不长期吃药，同时还要担心发生耐药变异的可能。

第二，她可以重新使用干扰素。但是，像小红这样生活在外地的病人，如果要求她每两天去一次医院，或者每隔一天光顾一次校门口的冷饮店，恐怕都是一件很困难的事情。幸好，科学家们想出了一个解决之道，这就是长效干扰素。总部位于瑞士巴塞尔的罗氏制药公司（Roche）最早合成出了聚乙二醇干扰素（Peginterferon alfa-2a，商品名“Pegasys”，中文名“派罗欣”）。其中，聚乙二醇（PEG）是一种无活性的亲水性化合物，罗氏制药公司的技术人员将PEG 安装到干扰素分子上，使其分子量更大，吸收更缓慢。由于有了PEG的保护，干扰素与蛋白酶接触的机会更少，代谢速率也比普通干扰素要慢。因此，派罗欣在血液内的浓度比普通干扰素更稳定，半衰期更长，不但疗效更加稳定，副作用小了，而且用药时间可以大大延长，通常每周注射一次就可以了，极大方便了像小红这样的病人。

派罗欣早在2004年就进入了中国，最初主要是用来治疗丙肝，但国外已经有人开始把它用于乙肝治疗，因此陈新月决定在小红身上试一试。陈新月说：“ 派罗欣每针1350元，建议疗程不少于48周，合计7万多元。虽然小红一家的经济条件较好，但这也是不小的费用。另外，并不是每个人都适合用干扰素，干扰素治疗的成功率并不高。如果患者自己认知不好，中途退出或不按时打针的话，更是很难见效。”

那么，这7万块钱到底该花还是不该花呢？“那要看病人追求的是什么。”陈新月说。

追逐金牌

如前所述，聪明的乙肝病毒变身cccDNA，躲在肝细胞核里，任何药物都无法将其彻底清除，只能抑制它的活动。

“肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA的含量很稳定，每个被感染的肝细胞里常常只有十几个到几十个拷贝。”上海市公共卫生临床中心主任医师巫善明教授对本刊记者说，“要想测出如此低的DNA含量，只能用肝活检外加PCR的办法，非常麻烦，因此临床上往往用血清学指标来估算乙肝病毒的活动情况。”

血清学指标测的是蛋白质（抗原和抗体）含量，检测方法成熟，准确性高。事实上，最早的乙肝诊断测的就是乙肝表面抗原，俗称“澳抗”。后来美国科学家在此基础上发明了“乙肝三系”，就是表面抗原、E抗原和核心抗原，以及分别对应的三种抗体。只不过由于核心抗原无法在血液中检测出来，只能检测核心抗体，所以临床上只检测5种，这就是人们常说的“乙肝两对半”。像小红这样的慢性乙肝病人，都必须对这5项数据了如指掌，因为它们代表着体内乙肝病毒的状态。

“关于乙肝治疗终点的标准一直在发展。”巫善明说，“以前人们认为只要抑制乙肝病毒的复制就行了，后来意识到，如果要让病人在停止治疗后不复发，必须做到E抗原血清转换。再后来又意识到，乙肝表面抗原的转换也是一个可以达到的更高目标。”

在乙肝研究界有个“金银铜牌”的说法，形象地解释了巫教授的理论。所谓“铜牌”指病毒DNA的复制得到抑制，核苷类似物药是达到这一目标的最佳途径。在本次美国肝病年会上，有科学家报告说，病人血液中的乙肝病毒DNA水平是判断病人治疗结果的最佳指标，如果乙肝DNA能一直维持在很低的水平，那么病人日后发生肝硬化或者肝癌的概率也就会很低。

但问题在于，病毒DNA的复制很难被永久抑制，经常会发生反跳，这就有了“银牌”的说法。所谓“银牌”指乙肝E抗原消失（转阴），E抗体出现（转换）。这个E抗原是位于乙肝病毒外壳内侧的一种蛋白质，E抗原阳性表明乙肝病毒的复制依然活跃，小红在未使用干扰素治疗前就属于这种状况。巫善明教授告诉本刊记者，如果病人没有达到E抗原血清学转换，那么停药后复发的可能性在80%左右，但是如果病人通过治疗达到了E抗原血清学转换，那么复发的概率就降到了20%。于是，这块银牌成了目前所有E抗原阳性（“大三阳”）病人极力追求的目标。

也正是在这一点上，长效干扰素显出了优势。国际多中心随机对照临床试验结果显示，对于E抗原阳性的病人，用派罗欣治疗48周，停药24周后，E抗原血清学转换的发生概率为32%，优于拉米夫定的20%，也优于普通干扰素的25%。更可贵的是，用干扰素治疗的病人在停药后病情会持续好转。欧美国家进行的长期临床试验结果表明，使用干扰素治疗的乙肝病人在停药2年后的E抗原血清学转换的发生率可以上升到50%以上。

“干扰素不但能抗病毒，还具有免疫调节的作用，因此使用干扰素治疗后病人免疫系统的潜能被调动起来了，停药后依然能够继续发挥作用，抑制病毒的复制。”巫善明教授说，“所以，我认为E抗原阳性的病人一旦达到E抗原血清转换，再巩固半年左右就可以停药了。他们除了需要定期做一次体检外，基本上就可以像正常人那样生活了。”

波尼诺教授也同意这个说法。在他看来，E抗原转换病人的免疫系统已经被干扰素带动起来了，可以不用继续治疗了。

但是，这些人仍然要定期体检，因为毕竟还有复发的可能性。小红的妈妈对此仍不满足，她决定让小红去拿“金牌”，也就是表面抗原血清学转换。

“以前医学界一直认为乙肝治疗的‘金牌’是不可能拿到的。”陈新月说，“自从有了长效干扰素，我们发现拿‘金牌’不再是一件可望而不可即的目标了。”

表面抗原转换之所以被称为“金牌”，就因为这是目前公认的乙肝治疗的最佳结果。发生了表面抗原转换的病人，血液中出现了表面抗体。这是一种保护性抗体，健康人接种乙肝疫苗的目的也就是使接种者血液中出现表面抗体。有了这种抗体，就意味着人体出现了针对乙肝病毒的免疫力，乙肝病毒就将再也无法进行复制了。

“虽然我不敢百分之百地肯定，但是如果一个病人表面抗原转换了，那他就不再需要治疗，也不需要体检了。”波尼诺说，“目前尚未发现表面抗原转换后再复发的乙肝病人，他们可以说已经被治愈了。”

世界著名乙肝专家、德国汉诺威医学院教授迈克尔·曼斯（Michael Manns）在今年的肝病大会上发言指出，以乙肝cccDNA为模板生产表面抗原的过程与乙肝病毒的复制过程无关，这就意味着，表面抗原的滴度与 cccDNA的含量直接相关，是cccDNA含量的最可靠的血清学标记物。如果表面抗原转阴，说明感染了cccDNA的肝细胞数量已经降到了极低的水平，而且cccDNA的活动也被完全抑制了，不会产生新的乙肝病毒，也就不会再有新的肝细胞被感染。这样，新产生的肝细胞就将是完全健康的，它们将逐渐代替老死的感染肝细胞，直到最后一个被感染的肝细胞被健康肝细胞替换掉。到那时，乙肝就完全治好了。

在这场争夺“金牌”的战役中，长效干扰素显出了更大的优势。多项国际研究显示，如果单独使用核苷类似物，病人拿到“金牌”的比例只有1%左右，大致和病人自发产生的表面抗原转换率相当。如果用长效干扰素治疗，经过一个疗程后的转换率为3%，停药随访一年后的转换率为6%，随访2年后为11%，也就是说，有1/10的乙肝病人在经过一个疗程的干扰素治疗后，在4年里达到了临床治愈，拿到了“金牌”。

小红就是其中之一。和国外案例不同的是，小红坚持注射了2年半的长效干扰素，而且在E抗原转阴后仍然继续注射。在波尼诺看来，这样长时间的干扰素治疗有些多余，他认为，对于E抗原阳性的病人，只要治到发生了E抗原转换，再巩固3个月就可以停药了，让病人的免疫系统自己完成剩余的任务。

如果小红对干扰素的耐受性好的话，两种治疗思路的区别并不大，但从经济的角度看，两种方法至少有7万元人民币的差别。

生命的价格

在今年的肝病大会上，长效干扰素作为治疗乙肝的常规药物，已经成为大家的共识。专家们争论的焦点主要集中在对治疗效果的预判，以及治疗范围的界定。

“以前医学界认为，通过母婴途径传染的乙肝患者对干扰素的反应不是很好，早期的治疗共识通常不会建议对这些病人进行干扰素治疗。”陈新月说，“但是有越来越多的病例证明，像小红这样的病人也是能够被干扰素治好的，只要你选择的时机、方法和疗程合适。”

确实，目前大部分国外的专家都认为，只有那些年纪较轻、血液病毒DNA载量较低、转氨酶水平较高的病人才适合进行干扰素治疗，因为这几项指标说明该病人的自身免疫功能较好，对干扰素的应答也会比较好。陈新月在选择病人的时候主要就是参考这几项数据，因此经她治疗（长效干扰素+核苷类似物药的联合治疗）的病人一年内发生E抗原转换的比例为46%，2年约为67%，两项数据都比国外的临床试验结果要高。巫善明教授的情况类似，他也是专挑好治的病人来治，因此他的病人治疗2年后E抗原转换的比例也在60%以上。

“我在治疗过程中会随时检测病人的转氨酶和表面抗原的水平，不会盲目过度医疗。”陈新月告诉本刊记者，“就拿小红来说，她在治疗过程中曾经出现过转氨酶升高的现象，说明她的免疫系统正在起作用。而当她的E抗原发生转换后，表面抗原也从原来的2300国际单位/毫升下降到91国际单位/毫升，说明她的免疫系统对干扰素的反应非常好。正因为这一点，我才建议她继续打干扰素，争取拿到‘金牌’，事实证明我的选择正确，最后成功了。”

“像小红这样在E抗原转换后的巩固治疗中看到明显的表面抗原滴度的下降，进而延长疗程，最后取得表面抗原转换的患者已经不止一、二例了。”陈新月补充说。

那么，小红的经验应该如何推广呢？

未完